基于血清cystatinc、crea的CKD-EPI公式及相关标志物在慢性肾病中的临床应用评价

郭平凡 王家驷

1.四川省万源市中心医院检验科，四川万源 636350；2.四川省达州市中心医院医学检验科，四川达州 635000

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease，CKD)是一个全球性公共卫生关注的焦点问题，近年来，对其关注的重点在于及时、有效地干预治疗以防止其不良合并症的发生发展，但在临床的实际工作中，合并高血压等心脑血管疾病、糖尿病等或由之发展而来的CKD仍然极为常见。目前对肾脏疾病的诊断在临床上主要依靠病理诊断，对于肾脏功能的定义及分期的认识在逐渐积累、深化。K/DOQI 指南中明确标准化了关于CKD 病程的定义、分期、相关实验室检查、可发生的并发症及与肾脏功能评估之间的关系、预后的危险因素分级等，而且CKD 的病理分期与肾脏病理类型诊断不可相互替代。肾小球滤过率(Glomerular Filtration Rate，GFR)是判断临床慢性肾脏病分期的重要依据，过往研究中，估计肾小球滤过率(estimating Glomerular Filtration Rate，eGFR)为临床提供方便快捷的应用被广为称赞，而eGFR 的计算也经历了多种计算公式，其临床应用亦在不断的探索和发展中[1]，大部分计算公式都基于基于血清肌酐(creatitine,crea)，其中针对中国人体质的改良MDRD公式在国内被广为应用[2]，但是与临床的适应仍有待进一步研究，而基于crea 和血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin c,cyc)的CKDEPI 公式在2012年被推出；同时，crea 的测定方法的不断改进、cyc及β2 微球蛋白(β2-microglobulin,β2-mg)作为新的肾脏疾病临床生物化学标志物的出现及研究也逐渐深入。本文拟基于最新的CKD-EPI eGFR 公式对慢性肾脏疾病进行分期，研究不同CKD分期的疾病进程中crea、cyc 及血清β2-mg 的血清水平及价值。

1 对象及方法

1.1 研究对象

四川省万源市中心医院2013年3月—2014年5月间所有住院CKD 患者共计325例，其中男性187例，女性138例，年龄18～89 岁之间，平均年龄57 岁，具体诊断信息见表1。

1.2 标本采集及分析

收集患者入院首次送检血清标本，于OLYMPUS AU5821 全自动生化分析仪上检测血清cyc、crea 及β2-mg 水平，其中cyc 及β2-mg检测均采用免疫比浊法进行，crea 检测采用酶法进行。

1.3 分组及统计学处理

根据eGFR 进行分级，对应分组如下：eGFR＞=120、90～119、60～89、30～59、15～29 及＜15.单位ml/min/1.73m2,分别对应为I、II、III、IV、V 及VI 组；①分别对比不同组间各观测指标的水平差异；②按照是否超出各观测指标的正常值及超出正常值倍数(不超出正常参考值视为0)进行分组比较前述各指标的组间差异及同组内各观测指标的升高倍数差异；计量资料组间差异分析采用单因素方差分析(ANOVA)，计数资料组内差异分析采用χ2检验；所有统计学分析均在R for windows x64 3.0.2 下进行，以P＜0.05 为差异有统计学意义。见表1。

表1 疾病信息表

2 结果

2.1 各组中cyc、crea 及β2-mg 表达水平

见表2。

由表2 可见：伴随eGFR 的不断下降，cyc 及crea、β2-mg 水平均不断上升，不同组间经ANOVA 可知：cyc 组间均值比较F value及p value 分别为226.36、1.27×10-102，crea 组间均值比较F value及p value 分别为142.88、3.37×10-79，β2-mg 组间均值比较F value及p value 分别为256.56、1.83×10-109，各p value 均＜0.05

表2 CKD-EPI eGFR 不同分级cyc、crea 及β2-mg 水平对照表

2.2 各组中cyc、crea 及β2-mg 阳性率(%)

见表3。

表3 CKD-EPI 不同分级cyc、crea 及β2-mg 阳性率(%)对照表

由表3 可见：在eGFR＞120 mL/min/1.73m2时，我们的观测中cystatin c、crea 及β2-mg 均处于正常参考范围内；而伴随eGFR的下降，cyc、crea 及β2-mg 阳性率均呈不同程度的上升趋势；在eGFR 处于60～89 mL/min/1.73m2之间时，前述指标至少有20%以上的阳性率，crea 与cyc 及β2-mg 阳性率比较P＞0.05，但cyc 与β2-mg 阳性率比较P=0.0012＜0.05，cyc、β2-mg 及crea 升高倍数在1 倍正常参考值以内；一旦eGFR 低于60 mL/min/1.73m2，各项指标的升高倍数均出现大幅度增长，但在高于30 mL/min/1.73m2时，增高幅度均在2 倍以内，三项指标的表达水平均值均超过正常参考值，其中crea 与cyc 阳性率提高至90%以上，β2-mg 阳性率在40%左右，但三项指标的阳性率之间比较P＞0.05(cyc 与crea、β2-mg 阳性率比较p value 分别为：1、0.12，crea 与β2-mg 阳性率之间比较p value 为0.21)；在eGFR＜30 mL/min/1.73m2时，cyc 及crea均超过正常参考值，cyc 升高幅度达最高正常参考值2 倍以上，crea 升高幅度达最高正常参考值5 倍以上，β2-mg 有少量低于正常参考值，最高升高幅度可达4 倍以上；一旦eGFR＜15 mL/min/1.73m2时，所有指标均高于正常参考值，升高幅度大幅增长(cyc可达7 倍左右，β2-mg 超过5 倍，crea 可至20 倍左右)。

3 讨论

肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏功能的重要指标，较内生肌酐清除率实验结果准确、灵敏，但是传统的菊粉实验由于菊粉的外源性及测定过程的复杂程度及临床患者的耐受度等，在临床的实际工作中一直难以稳定开展，因此eGFR 因其简便、快速备受临床推崇，经过多年的发展，新的基于血清crea 及血清cyc 的CKDEPI 计算公式于2012年推出，在综合考虑了性别、年龄、种族及血清crea、cyc 水平等多方因素之后，且该公式中的crea 的测定方法系酶法，相较于其它公式在评价肾脏功能分级中具有显著的优势[3]；因cyc 其内源性及不受药物影响的因素，而β2-mg 在诊断近曲小管病变时极为敏感，cyc 及β2-mg 在评价肾脏功能中亦较为理想[2-4]。我们的分析发现：依照该公式对慢性肾脏疾病的肾功能进行分组时，伴eGFR 的逐步下降，血清中cyc、crea 及β2-mg均逐渐上升，说明血清中前述标志物水平的逐步升高可以提示肾脏功能的下降，这与过往的研究结果一致。

进一步的分析发现：慢性肾脏疾病中存在极少部分GFR 较为亢进的情况，此分组中各指标均在正常值范围内，而在GFR 位于90～120 mL/min/1.73m2时，虽然各组均值均位于各观测指标的正常值范围类，但仍有少量的患者其crea 和β2-mg 出现了高于正常值的情况，其cyc 却正常，从统计学分析显示cyc 在此阶段的敏感性与酶法测定的crea 和β2-mg 相比有所不如，但一般情况下认为GFR＞90 mL/min/1.73m2时表明肾脏功能较为良好，因此我们认为cyc 处于正常值范围内符合实际，而crea 和β2-mg均在一定程度上有假阳性的可能；伴随肾功能的进一步恶化，在GFR位于60～90 mL/min/1.73m2之 间时，crea、cyc 及β2-mg 均值仍均在各指标的正常值范围以内，其中cyc 有30.3%、crea 有42.4%、β2-mg有21.2%高于各指标的正常参考值上限。统计学分析显示：同组内cyc 及crea 的阳性率较β2-mg 差异有统计学意义，提示cyc 及crea 均可在肾脏早期损伤时提供有价值的实验室检测结果；而一旦eGFR＜60 mL/min/1.73m2后，cyc、crea 及β2-mg 均快速上升，尤以cyc 及crea 为甚，β2-mg 为前两者阳性率一半左右，组内各指标的阳性率差异无统计学意义(P＞0.05)，在GFR 介于30～60 mL/min/1.73m2之间时，cyc 和crea 除极少正常外，均远高于正常参考值，升高幅度接近正常参考值1 倍左右；综合分析GFR 在60 mL/min/1.73m2上下时，cyc 及crea 更能准确反映患者的实际肾脏功能损伤情况。

3 结语

综上，基于血清cyc 及crea 水平的CKD-EPI eGFR 公式在反映肾脏功能中具有良好的一致性，而且与同时期cyc、crea 及β2-mg 的临床表现一致，而且基于此公式的GFR 评价亦能证实cyc及酶法测定的crea 能在肾脏早期功能损伤时做出及时的临床证明，而β2-mg 由于对近曲小管损伤的敏感性虽能提供一定程度的辅助判断，但较之前两者仍有不及。酶法测定肌酐虽有部分与cyc结果不一致的患者，但尚能较为准确地反映肾脏功能的评价，尤其在GFR 轻度下降的时候。因此，综合eGFR 值、血清中cyc 及crea、β2mg 水平能对评价肾脏功能、诊断肾脏疾病和衡量肾病进程提供较好的临床价值。

[1]徐佩，魏雪菲，许守林，等.不同公式估算慢性肾脏病患者肾小球滤过率的结果评价[J].临床肾脏病杂志,2011,7(11):312-314.

[2]李萍,冷峰,徐维家.改良MDRD 公式、血清肌酐、胱抑素C、b2 微球蛋白及甲状旁腺素在慢性肾病早期诊断中的临床应用[J].国际检验医学杂志，2013,11(24):3013-3014,3016.

[3]Lesley A.Inker,Christopher H.Schmid,Hocine Tighiouart,etc.Estimating Glomerular Filtration Rate from Serum Creatinine and Cystatin C[J].The NEW ENGLAND JOURNAL of MENICINE，2012（5）:20-29.

[4]赵峰波,郭加旺,刘勇志，等.血清b2 微球蛋白、胱抑素C 在评价早期肾功能损伤中的敏感性[J].实用临床医药杂志,2013,17(21):157-158.

[5]张超.血清肌酐肌氨酸氧化酶法和苦味酸动力学法检测结果的比较[J].中华检验医学杂志,2006，9(29):561.

[6]高静,董振南,田亚平.酶法与苦味酸法测定血清肌酐的差异研究[J].临床检验杂志,2004,6(22):451.