糖尿病是可切除胰腺导管腺癌的预后因子

董 茜 荆 薇 杨向红 刘云鹏 曲秀娟

胰腺癌是人类最具侵袭性的恶性肿瘤之一，胰腺癌在全世界癌症相关死亡原因中排第四位，其5年生存率不足5%，预后极差，发病率及死亡率相当［1］。不足20%的患者能够接受以根治为目的手术治疗［2］。即使经过根治性手术治疗，由于术后较高的局部复发率、腹膜播散、肝转移及淋巴结转移等，其5年生存率仅为10%～25%［3］。临床上即使是分期相同，治疗过程相同的个体，其预后也不尽相同，可见胰腺癌是一种异质性很强的疾病。因此，准确地预测可手术切除PDAC患者的预后，对于治疗效果的评估、选取个体化的辅助治疗手段，以及为患者及其家属提供预后信息是至关重要的。

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus）在全世界范围内发病率逐年增高，糖尿病可以通过高胰岛素血症、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）和肥胖等机制与恶性肿瘤发生关联［4］。目前认为糖尿病与胰腺癌之间关系密切，患糖尿病能够增加人群患胰腺癌的风险，糖尿病也可能是胰腺癌的早期症状之一［5］。但是由于胰腺癌的发病率较低，关于糖尿病与胰腺癌预后的研究仍较少。虽然在乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌中，已有研究显示糖尿病是预后差的预测因子。然而关于糖尿病与胰腺癌预后的关系仍存在争论。Chu等［6］报道合并糖尿病与PDAC患者生存期短有关，是预后差的预测指标。而Nakata等［7］研究显示糖尿病与PDAC患者预后无关。目前国内关于糖尿病与PDAC患者预后关系的研究很少。本研究通过对136例PDAC的临床病理资料进行收集、随访及统计分析，探讨糖尿病与PDAC患者的临床病理因素及预后的关系。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集中国医科大学附属盛京医院2009年1月至2011年2月经手术治疗的原发性胰腺癌患者164例。所有患者的诊断均经术后病理证实。其中150例为PDAC，其余14例分别是导管内乳头状黏液腺癌（5例），恶性内分泌肿瘤（4例），腺鳞癌（2例），黏液性癌（2例），及腺泡细胞癌（1例），均被本研究排除。在150例PDAC患者中，5例患者同时伴有威胁生命的重复癌（胃间质瘤，肾透明细胞癌，肾上腺腺癌，胆囊腺癌及卵巢黏液性囊腺癌），未纳入本研究；6例患者因在术后30天内死亡而被排除。在剩余的139例PDAC患者中，共136例病例具有完整的临床病理及随访资料。最终136例PDAC患者纳入统计学分析。所有患者术前均未行放疗、化疗及免疫治疗。对于术后评估能够耐受化疗的患者应用标准方案进行术后辅助化疗。本研究经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准同意。

1.2 方法

本研究收集的变量包括：年龄，性别，术前的合并症（胰腺炎、糖尿病、及黄疸），肿瘤位置（胰头、胰体或尾），术式（胰十二指肠切除术、远端胰腺切除术，及全胰切除术），肿瘤最大直径（cm），组织学分化程度（高分化、中分化及低分化），手术切缘（阳性、阴性），T分期，N分期，周围神经侵润，脉管侵润，毗邻脏器侵润，以及TNM分期。毗邻脏器包括胆总管、十二指肠、胃、结肠、空肠和脾。肿瘤分期采用美国联合癌症分类委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）2010年制定的TNM分期标准。术前合并糖尿病的判定标准：明确的糖尿病病史，或根据患者术前空腹血糖及餐后2 h血糖确诊。对患者本人或其临床医生及家属进行电话随访或面对面谈话，或查询其死亡证明。末次随访日期为2013年5月15日。中位随访时间为15.2（1.4～52.0）个月。

1.3 统计学分析

应用SPSS 13.0软件进行统计分析，对于连续型变量（如年龄、肿瘤最大直径及随访时间）采用中位数及数值的范围来表示。是否合并糖尿病与临床病理特征之间的组间比较应用卡方检验或Fisher确切概率法。应用中位数作为界值对连续型变量进行二分类。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存差异应用Log-rank进行检验。多因素Cox比例风险模型（前进法）纳入除合并胰腺炎外所有研究变量（因伴随胰腺炎患者仅有1例，未纳入该变量），以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征及其与糖尿病之间的关系

136例PDAC患者的临床病理特征叙述如下。本组患者年龄35～80岁，中位年龄60岁。其中男性患者76例（55.9%），女性60例（44.1%）。136例PDAC患者就诊时伴随的合并症情况如下：38例（27.9%）患者合并糖尿病，1例（0.7%）患者合并胰腺炎，70例（51.5%）患者就诊时伴有黄疸。肿瘤大多数位于胰头（78.7%）。105例（77.2%）患者接受胰十二指肠切除术，30例（22.1%）行远端胰腺切除术，1例（0.7%）为全胰腺切除术。肿瘤最大直径1.2～10 cm，中位最大直径为4.0 cm。肿瘤的组织学分化程度为，49例（36.0%）为高分化、65例（47.8%）为中分化、22例（16.2%）为低分化。术后病理示6例（4.4%）患者手术切缘阳性，65例（47.8%）患者肿块限于胰腺内，其余71例（52.2%）肿块超出胰腺范围，43例（31.6%）患者发生淋巴结转移，30例（22.1%）存在神经侵袭，71例（52.2%）患者发现脉管侵袭，30例（22.1%）患者存在胰腺周围脏器侵润。136例PDAC患者中，Ⅰ期患者51例（37.5%），Ⅱ期患者57例（41.9%），Ⅲ期患者28例（20.6%）。

患者就诊时是否合并糖尿病在各临床病理特征的亚组之间均无显著差异（P＞0.05），可见糖尿病与各临床病理特征均无关。

2.2 单因素生存分析

对16项临床病理特征进行Log-rank检验分析（表1）。糖尿病（P=0.045）、肿瘤最大直径（P=0.011）、组织学分化程度（P=0.013）、pT分期（P=0.034）、脉管侵润（P=0.032）、以及pTNM分期（P=0.030）与PDAC患者的总生存时间显著相关。其中术前合并糖尿病的PDAC患者的中位总生存时间为14.2个月，显著短于不伴有糖尿病患者18.8个月（图1）。提示糖尿病是可手术切除的PDAC患者潜在的预后预测因子。单变量生存分析显示其他临床病理特征（年龄、性别、黄疸、肿瘤位置、术式、肿瘤切缘、pN分期、周围神经侵润、以及毗邻脏器侵润）均不影响PDAC患者的总生存时间（均P＞0.05）。

2.3 多因素生存分析

多因素Cox比例风险模型纳入除胰腺炎外其他所有变量。分析结果显示，合并糖尿病（HR=1.873；95%CI=1.187～2.954；P=0.007），组织学低分化肿瘤（HR=2.647；95%CI=1.413～4.957；P=0.002），以及肿瘤最大直径≥4.0 cm（HR=1.699；95%CI=1.094～2.640；P=0.018），均为可手术切除的PDAC患者总生存期差的独立预测因子。

表1 136例可手术切除的胰腺导管腺癌患者的单因素生存分析Table 1 Univariate analysis of overall survival for 136 patients treated by surgical resection for pancreatic ductal adenocarcinoma

表1 136例可手术切除的胰腺导管腺癌患者的单因素生存分析 （续表1）Table 1 Univariate analysis of overall survival for 136 patients treated by surgical resection for pancreatic ductal adenocarcinoma （Continued table 1）

图1 经手术治疗的胰腺导管腺癌患者术前合并糖尿病与不伴有糖尿病患者的Kaplan-Meier生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for patients with preoperative complicated type 2 DM and non-diabetic patients after resection of PDAC

3 讨论

尽管已有较多研究探讨了糖尿病与胰腺癌发病风险及其相关机制，但是糖尿病对可手术切除的PDAC患者的预后影响仍不明确。本研究通过对136例可手术切除的PDAC患者进行临床病理资料的收集及生存情况的随访，探讨了糖尿病对PDAC患者预后的影响。糖尿病与本组病例的各项临床病理因素均无关，单因素及多因素生存分析显示合并糖尿病是可手术切除的PDAC患者预后差的独立预测因子。

合并糖尿病是恶性肿瘤预后差的预测因子。Barone等［8］23项研究的Meta分析显示，恶性肿瘤合并糖尿病与患者死亡率增加显著相关（HR=1.41；95%CI=1.28～1.55）。然而，合并糖尿病与PDAC患者预后的关系仍存在争议。Chu等［6］209例可手术切除的PDAC患者，研究显示合并糖尿病是可手术切除的PDAC患者预后差的独立预测因子（HR=1.55；95%CI=1.02～2.35）。Sperti等［9］研究113例手术切除PDAC患者，其显示糖尿病是预后差的独立预测指标（HR：3.02；95%CI：1.38～6.60）。Coughlin 等［10］的前瞻性队列研究发现合并糖尿病的胰腺癌患者死亡率较非糖尿病患者明显增高。与本研究相似，并认为合并糖尿病是可手术切除PDAC患者预后差的独立预测因子。然而，Ganti等［11］分析308例PDAC患者，其研究显示合并糖尿病组与非糖尿病组患者的生存期无显著性差异（分别为7、8个月；P=0.70）。但是其中仅有45例患者可手术切除。Pannala等［12］报道中位生存期在243例合并糖尿病组（259d）与269例非糖尿病组（270d）间无差异性（P=0.9），其研究中有119例患者接受手术治疗，本研究未对手术治疗的患者进行亚组分析。以上研究与本研究结论不同，可能是由于入选病例特征及人种差异所致。

本组136例PDAC患者中合并糖尿病的比率为27.9%，与既往研究相似（30.9～54.9%）［6］，高于普通人群（9.7%）。本研究显示合并糖尿病患者的预后显著差于非糖尿病患者。这可能是由于高血糖水平促进了PDAC肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移。体外及体内研究证实高血糖症能够直接促进胰腺癌进展。葡萄糖不仅是癌细胞的能量来源，也被认为是癌细胞在无能量的情况下增殖的促进因子。有研究显示高葡萄糖能够改变鼠血管平滑肌细胞和人乳腺癌细胞中蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的水平，认为高葡萄糖水平能够通过加速细胞周期进行来刺激细胞增殖［13］。增高的葡萄糖水平能够促进蛋白质结构的非酶促糖化作用，能够增强肿瘤细胞内DNA的合成。另外，Han等［14］体外研究显示高葡萄糖水平能够以浓度依赖的形式促进BxPC-3和Panc-1细胞的增殖，该作用可能是通过诱导EGF表达及EGFR的活化来实现的。Liu等［15］报道高葡萄糖水平能够促进BxPC-3和MIA PaCa-2细胞增殖。其研究显示神经胶质细胞衍生神经生长因子（glial cell line-derived neuotrophic factor，GDNF）及其酪氨酸激酶受体RET可能参与该过程。Li等［16］研究显示高葡萄糖水平能够显著增强BxPC-3和Panc-1细胞的侵袭及迁移能力，该作用可能是通过产生过氧化氢来实现的。

糖尿病在我国成年人群中的患病率呈迅猛增高的趋势，已经成为严重威胁人民健康的重大疾病之一。既然糖尿病与癌症之间可能存在直接和间接的关联［17］，而且两者存在的共同危险因素包括：年龄、性别、种族、肥胖、饮食、体育锻炼、吸烟和酒精等。因此，探讨影响糖尿病预后的因素，对于改善恶性肿瘤的预后亦具有非常重要的意义。影响糖尿病的预后因素主要有血压变化、血糖波动及体重等。高血压是2型糖尿病患者发生致死性和致残性心血管事件最重要的危险因素之一。前瞻性研究显示，降压治疗能够降低大血管和微血管事件的发生率，降低患者全因死亡和心血管死亡风险［18］。另外，糖尿病慢性并发症的发生与发展不仅与血糖整体水平升高有关，与血糖的波动性也有密切关系。体重增加可以促进多种心血管疾病危险因素，控制体重对于预防糖尿病心血管并发症具有重要意义。

本研究入组可手术切除的PDAC患者136例，样本量较大，并且具有完整的临床病理及随访资料。然而，所有回顾性研究都有其局限性，如回顾性设计及相关的回忆及信息偏倚等。因为大多数患者合并的糖尿病是患者入院时自诉的病史，患者没有进行临床检验来确诊其糖尿病诊断。因此，需要进一步的机制研究及前瞻性研究来阐明合并糖尿病与可手术治疗的PDAC患者预后的关系。

本研究显示，可手术切除的PDAC患者合并糖尿病的比率为27.9%，且合并糖尿病与患者的临床病理因素无关，单因素及多因素生存分析显示合并糖尿病是可手术切除的PDAC患者预后的独立预测因子。如果这一结论能够被进一步证实，则可能为胰腺癌患者的个体化辅助治疗提供新的方法。

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