58例成人噬血细胞综合征回顾性临床和预后分析*

李 菲 李 蒲 张荣艳 纪德香 胥 倩 杨赣萍 黄先豹 魏艳淋 黄瑞滨 陈国安

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphonistiocytosis，HLH），是一种严重威胁生命的免疫功能紊乱性疾病［1］，特点是淋巴和巨噬细胞过度激活导致细胞因子风暴形成，临床主要表现为发热，肝脾和（或）淋巴结肿大，全血细胞减少，肝功能异常，凝血障碍，骨髓、肝、脾、淋巴结组织中发现噬血现象等［2-3］。分为原发性和获得性，原发性多见于儿童，成人HPS多为获得性，可由感染（细菌、真菌、结核或EB病毒）、自身免疫疾病或肿瘤等原因所致。本病病因和临床表现错综复杂，容易误诊和漏诊，病死率极高，因此深入了解该病的临床特点，早期诊断和积极治疗非常关键。本文对收治的58例成人HPS患者的临床资料行回顾性分析，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2005年4月至2013年8月南昌大学第一附属医院住院的58例HPS患者临床资料，男性44例，女性14例，中位年龄36（15～72）岁。

1.2 方法

1.2.1 诊断 根据国际组织细胞协会HLH-2004方案诊断标准［4］：经分子生物学检查明确存在家族性或已知遗传缺陷（包括PFR1、UNC13D、STX11、STXBP2和SH2D1A等基因突变），或者实验室标准符合以下8条中的5条者可诊断为HPS：1）发热超过1周，体温超过38.5℃；2）脾大；3）外周血两系或三系血细胞减少（Hb＜90 g/L，PLT＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L）；4）血清甘油三酯（TG）≥3 mmol/L或纤维蛋白原＜1.5 g/L；5）血清铁蛋白＞500 μg/L；6）血浆sCD25＞2 400 U/mL；7）NK细胞活性下降或缺乏；8）骨髓、脾、脑脊液或淋巴结发现噬血细胞现象，未见恶性肿瘤细胞。

1.2.2 临床检测指标 患者入院后行血清铁蛋白（SF）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶（ALT和AST）、白蛋白（ALB）、胆红素（BIL）、甘油三酯（TG）、血常规、凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）、免疫学、病毒学、细菌学、骨髓形态、流式细胞仪、组织或骨髓免疫组织化学染色、影像学等检查进行诊断和寻找病因。

1.3 统计学分析

应用SPSS 21.0软件。组间差异性分析采用非参数检验。运用Kaplan-Meier法估计患者的中位生存时间和绘制生存曲线，组间生存期比较采用Log-rank法，Cox-Regression行多因素分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

病因明确者37例，感染相关HPS 23例（62.2%）（EB病毒感染8例，巨细胞病毒感染1例，风疹和疱疹病毒感染1例，艾滋病病毒感染1例，葡萄球菌败血症4例，大肠埃希菌败血症1例，肺炎克雷伯菌败血症1例，肺部感染4例，肠道感染2例）；风湿免疫病相关HPS 5例（13.5%）（类风湿关节炎1例，系统性红斑狼疮2例，成人Still病2例）；肿瘤相关HPS 9例（24.3%）（侵袭性NK细胞白血病1例，胃T细胞淋巴瘤1例，外周T细胞淋巴瘤侵犯骨髓6例，T淋巴细胞白血病1例）；21例病因未明。

58例（100%）患者均以发热为首发症状，体温波动于38.5℃～41℃，热型不一，热程7 d至半年余不等。52例（89.7%）出现脾大，肋下1～12 cm。28例（48.3%）出现肝肿大，肋下1～5 cm。24例（41.4%）出现浅表或深部淋巴结肿大。24例（41.4%）出现黄疸，1例出现皮肤斑丘疹，5例（8.6%）出现肾功能损害（肌酐升高）。

2.2 HPS 2004诊断标准中各项指标的阳性率

58例患者均为成人，有2例行家族性HPS相关的基因检测（均为正常）。由于本院未开展sCD25和NK细胞活性检测，所以本组患者诊断符合HPS 2004诊断标准中其余6条中的5条。58例患者血细胞中位值：WBC：1.66（0.1～14.1×109/L），Hb：86（43～143）g/L，PLT：32（1～130×109/L）。患者各项诊断指标的阳性率见表1。

2.3 生化和凝血检查

血清LDH升高最常见，发生率92.9%（52/56）；其次为ALB降低，发生率为77.6%（45/58）；AST升高的发生率为74.5%（41/55），ALT升高发生率为52.7%（29/55）；36.4%（20/55）的患者出现黄疸，表现为直接和间接胆红素同时升高。58.7%（27/46）出现KPTT延长，47.8%（22/46）出现PT延长。

2.4 治疗和预后

58例患者的治疗方案：1）依托泊苷+激素±环孢素；2）糖皮质激素+抗生素；3）EPOCH或ECTOP方案（VP-16，强的松，长春新碱，环磷酰胺，吡柔比星）。EBV感染相关性HPS，加用更昔洛韦；败血症根据药敏结果选择敏感抗生素；其他给予保肝、输注红细胞悬液、纤维蛋白原或新鲜冰冻血浆等治疗。

表1 58例患者HPS诊断指标的阳性率Table 1 Positive rate of diagnosed indicators in 58 patients with HPS

有完整随访资料的患者35例，感染组患者（17例）中位生存期未达到，其中死亡7例，3例EB病毒感染，1例艾滋病，3例败血症；风湿免疫组（4例）中位生存期为190 d，死亡2例；不明原因组（5例）中位生存期为60 d，死亡3例；生存期最短者为肿瘤组（9例），除1例尚在治疗外，其余8例均在3个月内死亡，中位生存期仅为30 d。各亚组患者的生存曲线（图1）。

图1 不同亚组患者的生存曲线Figure 1 Survival curves of the different subgroups

死亡组PLT计数、Fbg和LDH水平明显低于生存组（P分别＜0.001、0.001和＜0.001，表2）。

生存分析显示 Fbg＜1.5 g/L、PLT＜40×109/L 和LDH≥2 000 U/L患者生存期明显缩短（P均＜0.001，表3，图1）。将影响OS的单因素纳入Cox回归模型行多因素分析，结果血小板＜40×109/L是影响本组患者OS的独立因素（HR=6.472，95%CI：1.526～26.065，P=0.011）。

表2 死亡组与生存组患者实验室指标的比较Table 2 Comparison of laboratory parameters between death and survival groups

表3 不同组别患者总生存（OS）时间的比较Table 3 Comparison of OS time among the different groups of patients

3 讨论

HPS是淋巴和组织细胞非恶性增生并分泌大量炎性细胞因子引起的严重威胁患者生命的临床综合征［5］。其发病由T淋巴细胞和活化的巨噬细胞分泌大量细胞因子导致的炎症因子风暴所致［6］。本组患者100%出现发热，89.7%脾大，96.6%为两系或三系血象受累，56.1%TG≥3 mmoL/L；75.5%Fbg＜1.5 g/L；100%血清铁蛋白≥500 μg/L。因此对于不明原因的发热，两系以上血细胞减少，脾大，凝血功能和高甘油三酯的患者，需高度考虑HPS的诊断。

HPS 2004诊断标准中除了HPS相关基因异常为诊断HPS的金标准外，需符合8条诊断标准中的5条，有报道可采用流式细胞术进行NK细胞活性的定量检测，但尚未被普遍接受［7］。有报道［4］sCD25测定在HPS中的诊断意义较大，敏感性高达93%，但通常需积累一定的病例数再集中检测，而本病在临床上并非常见病，临床上难以普及。有报道［8］SF＞10 000 μg/L时诊断特异性达到96%，敏感性高达90%，而在＜500 μg/L时，特异性不足60%，但大多数医院难以进行SF的精确定量。上述原因导致本病在早期难以确诊。

HPS的病因决定了患者的治疗和转归。现共发现9种家族性HPS相关的基因突变［9］。继发性HPS多见于成人，近年来国内外不断有成人诊断为家族性HPS的报道［10］。王旖旎等［6］报道了国内多中心72例HPS，36例（50%）与感染有关，肿瘤相关HPS 26例（36.1%），风湿免疫病相关者5例（7.0%）；病因未明者5例（7.0%）。本组病例中肿瘤相关HPS 9例（15.5%），病因不明者为21例（36.2%）。肿瘤相关HPS比例明显低于文献报道［10］，而病因不明者比例明显更高，可能与本组19例为2009年之前诊断患者，当时本院流式细胞仪、骨髓病理形态和免疫组织化学的开展尚未普及。肿瘤相关HPS多为淋巴瘤所致，特别是T/NK细胞淋巴瘤/白血病，这些患者诊断时往往出现骨髓累及，因此，对于疑似淋巴瘤相关的HPS，必须行流式细胞仪、骨髓病理和免疫组织化学等检查，以提高诊断率［11］。

造血干细胞移植是彻底治愈原发性HPS的唯一方法。继发性HPS的治疗则根据病因和临床实际情况，有研究显示早期应用VP-16可明显改善EBV相关HPS患者预后［7，12］。此外，CD20单抗可用于治疗难治性EBV感染，顽固性EBV感染者还可行HSCT术达到根治疾病的目的。肿瘤相关性HPS则应针对相应的肿瘤类型予以联合化疗。王晓琳等［13］使用大剂量甲基泼尼龙联合氟达拉滨治疗继发性HPS患者，15周的总体生存率（63%）明显高于其他方案（46.8%）。细胞因子水平可判断病情严重程度，Tang 等［14］和Xu等［15］发现 IFN-γ、IL-10联合 IL-6检测对儿童HPS的早期诊断和病情严重程度判断有较强的特异性。本组回顾性分析的体会是可动态观测血细胞计数、SF、TG、Fbg、LDH以及患者对糖皮质激素的反应等，通常随着病情的缓解，上述指标会随之得到改善。

生存分析显示风湿免疫和感染相关HPS预后较好，而肿瘤相关HPS死亡率高达95%～100%，结果和文献报道类似。单因素分析显示LDH≥2 000 U/L、Fbg＜1.5 g/L和PLT＜40×109/L的患者生存时间明显更短（P均＜0.001），而多因素分析显示PLT＜40×109/L是影响本组患者生存的独立预后不良因素。这和王旖旎等［6］的报道结果基本一致。

综上所述，HPS是一种病情发展迅速，病因复杂，可累及多脏器功能的严重威胁生命的疾病。LDH高于2 000 U/L、低纤维蛋白原和PLT计数低于40×109/L的患者预后较差，应尽早给予系统方案治疗。

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