晚期结直肠癌患者维持治疗的必要性Δ

马伯敏，徐爱平，马妮娜（.山东鱼台县人民医院肿瘤科，山东济宁 272300；2.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科，北京 00050）

对于化疗获益后的转移性结直肠癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的后续治疗，仍然存在争议。持续治疗会导致药物副作用的累积，且长期暴露于化疗药物中，会降低患者对药物的敏感性；而中断治疗会导致化疗疗效明显降低，甚至影响患者的无进展生存时间（Progression-free survival，PFS）和总生存期（Overall survival，OS）。鉴于此，研究者提出了“维持治疗”的概念，即对于在标准的高强度治疗后获得疾病控制的患者，停用某些毒性明显的药物，而采用低强度、低毒性的药物进行持续化疗。与持续化疗相比，维持治疗并未对患者的生存产生影响，而且毒副作用更低，患者生活质量更好；与中断治疗相比，其能延长患者PFS。因此，维持治疗为上述争议提供了一种新的解决模式。本文主要探讨了mCRC维持治疗的必要性，以期对mCRC患者的治疗提供一定参考。

1 维持治疗与持续治疗比较

对于转移性结直肠癌，甲酰四氢叶酸（LV）、氟尿嘧啶（FU）和奥沙利铂的组合（FOLFOX）是标准的一线治疗方案，而奥沙利铂累积的神经毒性经常迫使仍处于缓解期的患者停药。在预定的周期完成之后，仅仅停止一种毒性较强的药物，使用其他药物维持，并且在疾病进展的时候重新应用原始方案，这便是OPTIMOX-1 的研究策略。在这个研究中，先前未经治疗过的mCRC 患者，随机分配为FOLFOX4 2 周方案直到疾病进展（A组）；或经FOLFOX7治疗6个周期后，停止毒副作用较强的奥沙利铂，进行为期为12 个周期的无奥沙利铂维持治疗，当疾病进展后再给予FOLFOX7方案治疗（B组）［1］。OPTIMOX-1 的研究结果提示两组患者具有相似的PFS（9.0 个月vs.8.7 个月）、OS（19.3 个月vs.21.2 个月）和反应率（Response rate，RR）（58.5%vs.59.2%），但是维持治疗组的患者3/4级神经毒性显著减少（13.3%vs.17.9%），这表明奥沙利铂在预期的6个周期完成后是可以停药的，而单独应用LV/5-FU的维持治疗是一个非常有利的选择［1-2］。

自从贝伐单抗批准应用于结直肠癌的治疗后［3-7］，贝伐单抗作为结直肠癌的维持治疗也进入了人们的视线。在MACRO/TTD 试验中，患者在接受每3 周给药的贝伐单抗、卡培他滨和奥沙利铂（XELOX）6 个周期后，被随机分配到持续使用XELOX联合贝伐单抗或贝伐单抗单药维持治疗组，两组均用药直到疾病进展。主要终点是PFS；次要的终点是OS、RR、中位缓解持续时间、肿瘤控制率、达到临床有效时间和安全性［8］。该研究的中位随访时间为29.0个月。结果提示，XELOX联合贝伐单抗的中位PFS为10.4个月，贝伐单抗单药组的中位PFS为9.7 个月，两组之间的差别没有统计学意义（P＝0.38）。同样，联合组和单药组的中位OS 分别为23.2 个月和20.0 个月（P＝0.66）；RR 分别为47%和49%，比值比（OR）为0.95，差别均无统计学意义。随后，研究者又对中位缓解持续时间［11.0个月vs. 8.3 个月，风险比（HR）为1.17］、肿瘤控制率（73%vs.76%）、达到临床有效时间（4.0个月vs.3.9个月，P＝0.86）进行了分析，均无明显差别。但是在安全性方面，贝伐单抗单药维持治疗的不良反应率低于联合化疗组。XELOX 联合贝伐单抗组的3/4级治疗相关毒副作用的发生率为55%，贝伐单抗单药组为47%。而与联合用药相比，贝伐单抗单药在神经毒性、手足综合征以及乏力方面更具优势，发生率明显降低，分别为26%vs.8%、13%vs.7%、10%vs.4%，其中神经毒性方面的优势具有显著的统计学意义（P＜0.000 1）。因此，与持续治疗相比，维持治疗的疗效相当，但副作用明显降低。

在后续的CONcePT 研究中，患者随机分配至mFOLFOX-6联合贝伐单抗持续给药或者进入4个月mFOLFOX-6 联合贝伐单抗治疗后，使用5-FU/亚叶酸钙（LA）联合贝伐单抗维持治疗组。与持续性奥沙利铂组相比，间歇式奥沙利铂组获得了更好的至治疗失败时间（Time to treatment failure，TTF）（5.6 个月vs. 4.2 个月，P＝0.025）和PFS（12 个月vs. 7.3 个月，P＝0.044），患者的副作用更少，表明贝伐单抗＋5-FU/LA的维持治疗是可行的。

因此，与持续化疗相比，停止使用某些毒性较强的药物，而采用低强度、低毒性的药物进行维持化疗，不仅不会影响患者的PFS、OS 和有效率，而且大大降低了药物的毒副作用，患者的耐受性和依从性更好，是非常有利的选择。

2 维持治疗与空白治疗比较

当然，在姑息治疗中，生活质量也是需要考虑的事情。鉴于OPTIMOX1 研究表明，停用奥沙利铂的维持治疗与持续应用FOLFOX4 化疗直到疾病进展或出现不能耐受的毒副作用会获得相同的效果，研究者提出，在完成预定的化疗周期后，不仅仅停用奥沙利铂，而是停用全部化疗药物，使患者进入一个完全无化疗间歇期（Completely chemotherapy-free interval，CFI）。预期患者经CFI 期后，在避免奥沙利铂累积的神经毒性、减少长期化疗带给患者心理与生理疲乏的同时，在疾病进展时重新应用FOLFOX 的治疗，可能会减轻由于长期暴露于化疗药物引起的药物耐药，从而提高FOLFOX 方案的疗效［9］。然而，研究结果提示，分配至维持治疗组（A组）的中位疾病控制时间（Duration of disease control，DDC）为13.1 个月，分配至CFI 组（B 组）的中位DDC 为9.2 个月（P＝0.046），维持治疗组的中位PFS和中位OS分别为8.6、23.8个月，CFI组分别为6.6、19.5 个月。A 组和B 组初始应用FOLFOX 化疗的RR 分别为59.2%、59.6%，再次应用FOLFOX 的RR 分别为20.4%、30.3%。该研究得出结论：与维持治疗方案相比，完全停止化疗对患者的DDC 和PFS 会产生负面的影响。Chibandel 等比较了维持治疗组及观察组，认为与维持治疗相比，观察组患者PFS、DDC和OS均较短，提示间断治疗明显劣于维持治疗。

国内的Li YH 等［10］亦采用XELOX 方案为一线治疗，之后使用卡培他滨维持。与未应用维持治疗的患者相比，维持组DDC明显延长（14个月vs.9个月，P＝0.041）。2013年，荷兰结直肠癌组的Ⅲ期CAIRO3 研究再次将贝伐单抗联合卡培他滨作为维持治疗（B组）与空白治疗（A组）相对照，疾病进展后再次应用XELOX＋贝伐单抗方案。该研究的主要终点PFS2（疾病进展后再次治疗的PFS）是显著获益的（8.5 个月vs.11.7个月，HR＝0.67，P＜0.000 1），次要终点PFS1（初始治疗的PFS）［4.1 个月vs. 7.4 个月，HR＝0.44，95%置信区间（CI）0.37～0.54，P＜0.000 1］、TTP2（疾病进展后再次治疗的TTP）（11.5 个月vs. 15.4 个月，HR＝0.58，95%CI 0.48～0.72，P＜0.000 1）也是显著改善的。发表于今年的COIN-B试验将西妥昔单抗作为维持治疗与空白治疗相对照，研究者发现，对于KRAS 野生型的患者，10 个月无失败存活率（Failure-free survival，FFS），维持治疗组为52%，高于间歇组的50%；中位无失败生存期分别为14.3、12.2 个月，均为维持治疗组获益［11］。维持治疗与持续治疗或维持治疗与空白治疗对比试验见表1。

表1 维持治疗与持续治疗或维持治疗与空白治疗对比试验汇总

3 结语

综合几个试验的结果，提示完全空闲的无化疗间歇对患者是不合适的，会影响患者的PFS、甚至OS，而持续的化疗会给患者带来不可耐受的毒副作用。因此，对于没有进展的患者，选择某种形式的维持治疗是更好的选择。

［1］ Tournigand C，Cervantes A，Figer A，et al.OPTIMOX1：a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer：a GERCOR study［J］.J Clin Oncol，2006，24（3）：394-400.

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