替格瑞洛联合比伐卢定对STEMI 急诊PCI 无复流临床研究

赵榆华 傅 宴 雷 婷 揭英纯 蒋溢为 唐杏彤

对于急性ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，早期行再灌注治疗，快速开通梗死相关动脉(IRA)，可有效缓解症状，改善缺血心肌功能，提高生存率。经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)是当今STEMI 的首选治疗手段［1-2］。但“无复流”现象发生严重削弱了急诊PCI 的治疗效果。由于STEMI 患者在发病12 h 内由于IRA内血栓负荷较大，急诊PCI 术较易出现心肌无复流现象。其结果是无复流区域心肌细胞完全坏死，梗死面积扩大，心室扩张、重构，心脏破裂，心律失常，心功能受损等严重并发症发生率升高。据统计无复流患者住院病死率，30 天和5 年死亡率明显升高［3］。文献报道PCI 时无复流高达11% ～30%［4］。GALIUTO［5］根据形态学及功能学将无复流分为两类:①解剖型:指微血管解剖受到破坏，导致不可逆心肌细胞及成分破坏;②功能型:指开放的解剖完整的微血管由于痉挛或微血管栓塞受损具有动态时相性和可逆性。目前多数研究认为急性心肌梗死无复流发生与心肌缺血后再灌注微血管结构和功能障碍及血栓组织被挤压脱落致远端微血管栓塞相关［6］。因此对于STEMI 急诊PCI 无复流的预防和治疗十分重要。比伐卢定为直接凝血酶抑制剂，替格瑞洛为新型P2Y12 受体抑制剂，其能快速有效地抑制血小板集聚。故本研究目的旨在评价二者联合能否通过快速、有效地制血栓形成达到进一步降低急诊PCI 无复流的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2012 年5 月～2013 年12 月入院，确诊为STEMI 行急诊PCI 术的患者67 例。纳入标准为:①符合中华医学会心血管分会制定的急性心肌梗死诊断和治疗指南提出的STEMI 的诊断标准;②发病时间小于12 h;③患者同意进行PCI 术。排除标准为:①心源性休克;②既往有出血性脑卒中或中重度肝病的患者;③大出血活动期患者;④近期有重大手术或外伤、脑血管疾病、凝血疾病和血小板减少症者。PCI 术后“无复流”的判断由两名经验丰富的医师单独进行并讨论决定。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 根据患者就诊顺序的序号将患者随机分成治疗组(35 例)和对照组(32 例)。治疗组年龄6 ～70 岁，平均(57 ±7)岁;对照组年龄43 ～70 岁，平均(58 ±6)岁。两组间一般情况和给药前TIMI 血流分级无统计学差异，具有较好的均衡性，见表1。

1.2.2 PCI 操作及无复流治疗方法 对照组给予常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上给予替格瑞洛和比伐卢定联合治疗。两组患者术前均口服阿司匹林300 mg，对照组常规给予氯吡格雷600 mg。静脉注射肝素100 u/kg;治疗组术前口服替格瑞洛180 mg，静脉推注比伐卢定0.75 mg/kg，再静脉滴注比伐卢定1.75 mg/kg/h 至手术结束。由有经验的医师按照标准方法进行冠脉造影和PCI 术。

1.3 观察指标

记录两组给药前和术后的TIMI 血流分级、校正的TIMI帧数(CTFC)、无复流率以及不良反应情况。

1.3.1 TIMI 血流分级 0 级:无再灌注或闭塞远端无血流;1 级:部分灌注，造影剂部分通过闭塞部位，但不能使远端冠状动脉充分显影;2 级:部分再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端，但造影剂进入和清除的速度都较正常的冠状动脉慢;3 级:完全再灌注，造影剂在冠状动脉内能迅速充盈和清除。3 级代表血流正常。

1.3.2 CTFC 记录冠脉血管从造影剂开始着色至标准化的远端标记显影所需的帧数，由于冠状动脉左前降支比回旋支和右冠状动脉略长，通常将造影剂开始着色至通过左前降支的帧数除以1.7 来得到校正的帧数，即CTFC。

1.3.3 无复流的诊断标准 球囊扩张或支架植入后血管造影显示前向血流TIMI≤2 级，排除冠状动脉及其远端明显残余狭窄、冠状动脉夹层、血栓等，即为无复流。

1.3.4 术后不良反应 观察术后1 w 内的大出血情况(颅内出血或明显出血使血红蛋白下降＞50 g/L)、术后1 个月内的梗死后心绞痛发生情况、术后3 个月内心源性死亡情况。

1.4 数据录入及统计学处理

所有数据用Excel 2007 录入，统计分析采用SPSS 17.0，对年龄、发病时间等计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t 检验，性别等计数资料采用频率进行描述，组间比较采用卡方检验。等级资料的组间比较采用秩和检验。

2 结果

2.1 术后两组TIMI 血流分级比较

对两组的术后TIMI 血流等级进行两独立样本秩和检验，结果显示治疗组的TIMI 血流等级高于对照组，见表1。

2.2 给药前后两组CTFC 比较

对两组给药前后的CTFC 进行两独立样本t 检验，结果显示给药前组间无统计学差异，给药后治疗组低于对照组，差异有统计学意义。具体结果见表2。

2.3 两组无复流率的比较

对两组无复流率进行卡方检验，结果显示治疗组无复流率为9.0%，低于对照组(28.1%)，差异有统计学意义，见表1。

表1 两组一般情况和TIMI 血流分级情况比较

表2 两组治疗前后CTFC 值比较

2.4 两组术后不良反应情况

术后两组共发生4 例大出血，治疗组1 例，对照组3 例，均为消化道大出血，经保守治疗后好转出院。治疗组和对照组分别出现了1 例和2 例梗死后心绞痛。对所有纳入研究的患者术后随访3 个月，治疗组无死亡病例，对照组有1 例死于心源性休克。所有不良反应情况两组均无统计学差异(p ＞0.05)，见表3。

表3 两组术后不良反应发生情况比较 n(%)

3 讨论

大量研究发现，无复流的发生与主要心脏不良事件明显相关，相对于心肌血流恢复的患者，发生无复流的患者更容易出现充血性心力衰竭、恶性心律失常等问题，其病死率是恢复血流灌注者的10 倍［7-8］。而急诊PCI 由于血栓负荷重，常更容易出现无复流，因此如何有效地预防和处理急诊PCI术中的无复流现象越来越受到医师的重视。抗血小板治疗是急性冠脉综合征的重要治疗措施之一，替格瑞洛为新型ADP 受体抑制剂，它以活性药物成分进入体内，直接可逆性与P2Y12 受体结合，快速发挥抑制血小板集聚作用。PLATO试验已证实与氯吡格雷相比能够进一步降低ACS 患者死亡率，WALLENTIN L［9］等报对于STEMI 行PCI 术患者疗效优于氯吡格雷组。但其降低病死率与减低无复流现象之间是否存在关系目前尚无明确文献报道。比伐卢定为直接凝血酶抑制剂，能够完全阻断Ⅱ、Ⅹ凝血因子激活，MEHRAN［10］等报道急性心肌梗死患者急诊PCI 术中使用比伐卢定疗效优于肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂。其疗效与进一步减低无复流现象是否相关同样无进一步阐述。

本研究旨在探讨STEMI 患者急诊PCI 中早期联合使用抗血小板药物替格瑞洛和抗凝药物比伐卢定是否能有效预防无复流现象的发生。结果显示替格瑞洛和比伐卢定联合治疗组的TIMI 血流等级高于对照组，无复流发生率明显低于对照组(9.0% vs 28.1%，p=0.037)，CTFC 也明显低于对照组［(19 ±8)vs(24 ±8)，p=0.013］，提示替格瑞洛和比伐卢定的联合能够通过快速抑制血小板聚集和防止纤维蛋白原向纤维蛋白的水解，能有效防止微血栓的形成和脱落，防止微栓塞，减少血栓负荷，从而更好更快地恢复冠状动脉血流和缺血心肌的再灌注，及时挽救心肌，改善预后。

本研究仍存在一些不足之处，如样本量较小，对患者基线情况的比较尚不够全面，未对两组患者的生化指标做进一步的分析。在将来的研究中，我们会进一步增加样本量，并增加相关生化指标的分析。

［1］ 梁 峰，胡大一，沈珠军.2013 美国心脏病学院基金会/美国心脏协会对ST 段抬高心肌梗死的治疗指南［J］.中国医药科学，2013(11):38 -40.

［2］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管杂志编辑委员会.急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南［J］.心血管病杂志，2010，38(8):675 -687.

［3］ J E，JUNEJA M S，GEORGE T，et al，Prevention of no flow/slow reflow phenomenon in primary PCI by Nicorandl［J］.Indian Heart，2007，59(3):246 -249.

［4］ 田 峰，陈韵岱.冠状动脉无复流现象研究概述［J］.中国循环杂志，2004，19:472 -475.

［5］ GALIUTO L. Optimal therapetutic strategies in the setting of post-infract no reflow:the need for a pathogenetic classification［J］.Basic Res Cardiol，2006，101:365 -372.

［6］ SIGNORI L，QUADROS A，SBRUZZI G，et al.Endothelial function in patient with slow cororary flow and normal coronary angiography［J］.Clinics (Sao Paulo)，2012，67(7):677 -680.

［7］ BROSH D，ASSALI A R，MAGER A，et al. Effect of no-reflow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction on six - month mortality［J］. Am J Cardiol，2007，99(4):442 -445.

［8］ RESNIC F S，WAINSTEIN M，LEE M K，et al. No-reflow is an independent predictor of death and myocardial infarction after percutaneous coronary intervention［J］. Am Heart J，2003，145(1):42 -46.

［9］ WALLENTIN L，BECKER RC，BUDAJ A，et al，Ticagrelor versus clopidogrelin patients with acute coronary syndromes［J］. N Engl J Med，2009，361:1045 -1057.

［10］ MEHRAN R，LANSKY AJ，WITZERBICHLER B，et al. Bivalirudin jin patients undergoing primary angilplasty for acute myodardial infraction(HORIZONS - AMI):1 - year results of a randomized controlled trail lancet，2009，374(9696)1149 -1159.