缺血修饰白蛋白与急性早期心肌梗死患者的相关性研究

王奇军，陈 佩，曾琴飞，陈萍萍，应露漫，曹建明，岑 东

(1.温州医科大学检验医学院，浙江温州325000;2.宁波市鄞州人民医院检验科，浙江宁波315040;3.宁波市鄞州区疾病预防控制中心，浙江宁波315100)

绝大多数急性心肌梗死(AMI)的发生是因冠状动脉在粥样硬化基础上形成新鲜血栓，导致其突然堵塞，血流中断，造成心肌严重缺血甚至局部坏死，如早期发现，救治及时，可提高抢救成功率。多年来，心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)、肌红蛋白(myoglobin，MYO)和肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)等各种心肌标志物被广泛用于临床急性冠状动脉综合症的诊断和监测。但是这些标志物往往在心肌坏死后才会升高[1]。缺血修饰白蛋白(IMA)是FDA批准的一个用来评价心肌缺血的心肌标志物[2]。我们通过观察IMA与常规心肌标志物(cTnI、MYO和CK-MB)在患者不同时段血清浓度的变化，评价IMA对AMI早期诊断的临床意义。

材料和方法

一、对象

收集2011年5月至2012年10月在宁波市鄞州人民医院心内科和急诊科收治的胸痛发作6 h内的126例临床疑似AMI患者，排除血浆白蛋白为35～55 g/L者[3-4]。AMI诊断标准参照2007年美国心脏病学院(AmericanCollegeof Cardiology，ACC)/美国心脏学会(American Heart Association，AHA)不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南及2004年ACC/AHA ST段抬高心肌梗死治疗指南[5-6]。126例疑似患者中有67例最终确诊为AMI(AMI组)，包括非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死，男41例，女26例，年龄36～76岁;59例为非AMI胸痛患者(NAMI组)，男34，女25例，年龄38～75岁。以同期50名无心肌疾患的健康者作为正常对照组，男29例，女21例，年龄43～70岁。

二、样本采集

分别采集AMI疑似患者就诊时(发病6 h内)、胸痛发作6 h后(7～24 h)静脉血各5 mL，正常对照者采集空腹静脉血5 mL，离心取上清，2 h内检测IMA、MYO、cTnI和CK-MB浓度。

三、试剂和仪器

CK-MB试剂盒购自北京利德曼生化股份有限公司，采用BECKMAN-COULTER AU5421全自动生化分析仪(美国Beckman-Coulter公司)进行检测，以＞25 U/L为阳性。MYO、cTnI采用BECKMANCOULTER Access2免疫分析仪及配套试剂(美国贝克曼-库尔特公司)进行检测，分别以＞105 ng/mL、＞0.1 ng/mL为阳性。IMA 试剂盒购自四川新成生物科技有限公司。上述操作均严格按说明书进行操作。

四、统计学方法

结 果

一、IMA在不同时期AMI中的表达

AMI组发病6 h内及6 h后(7～24 h)血清IMA、cTnI、MYO和CK-MB浓度均明显高于NAMI组(P ＜0.05)和正常对照组(P ＜0.001)，NAMI组4项指标浓度亦高于正常对照组(P＜0.001)。与发病6 h内比较，AMI组发病6 h后血清IMA、MYO浓度明显下降(P＜0.05)，而血清 CK-MB、cTnI浓度明显升高(P ＜0.05、P ＜0.01)，见表1。

表1 AMI组、NAMI组和正常对照组血清IMA、CTnI、MYO和CK-MB浓度比较 (±s)

表1 AMI组、NAMI组和正常对照组血清IMA、CTnI、MYO和CK-MB浓度比较 (±s)

注:与正常对照组比较，*P ＜0.001;与 NAMI组比较，#P ＜0.05;与发病6 h内比较，△P ＜0.05、△△P ＜0.01

组别 例数 IMA(U/mL)cTnI(ng/mL)发病6 h内 发病6 h后 发病6 h内 发病6 h后50 25.4 ±4.7 0.04 ±0.01 NAMI组 59 72.7 ±10.1* 51.2 ±6.1* 0.16 ±0.11* 0.37 ±0.31*AMI组 67 105.3 ±30.2*# 81.2 ±20.3*#△ 5.16 ±5.10*# 18.68 ±13.12*#△△组别 例数 MYO(ng/mL)发病6 h内 发病6 h后正常对照组CK-MB(U/L)发病6 h内 发病6 h后50 27.8 ±2.1 11 ±3 NAMI组 59 109.8 ±61.3* 89.3 ±12.3* 17 ±5* 24 ±8*AMI组 67 311.5 ±186.7*# 158.1 ±61.8*#△ 27 ±18*# 64 ±46*#△正常对照组

二、AMI发病6 h内及6 h后各项心肌标记物的阳性率比较

AMI发病6 h内，RCO曲线结果显示IMA诊断AMI的曲线下面积(area under curve，AUC)为0.851[95%可信区间(CI):0.775 ～0.926，标准误为0.039，P ＜0.001]。当 IMA 的 Cut-off值为82.1 U/mL时，灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值均较高，分别为 82.2%、84.9%、85.9%和 80.6%，见图 1。

AMI组发病6 h内IMA的阳性率为82.2%，均高于 cTnI、MYO 和 CK-MB(P ＜0.05)。发病6 h后，cTnI的阳性率为 85.1%，均高于 IMA、MYO 和 CK-MB(P ＜0.05)。见表2。

图1 血清 IMA、CTnI、MYO 和CK-MB早期诊断AMI的ROC曲线

表2 AMI发病6 h内及6 h后各项心肌标记物的阳性率比较 [例(%)]

三、AMI发病6 h内及6 h后各项心肌标记物单项检测及联合检测的阳性率分析

在AMI发病早期(6 h内)，有IMA参与的联合检测的阳性率要明显高于相应无IMA参与的联合检测(P＜0.05)，其中IMA+cTnI+MYO和IMA+cTnI+MYO+CK-MB的阳性率较高，分别为91.0%和92.5%。在AMI发病后期[6 h后(7～24 h)]，cTnI和CK-MB参与联合检测的阳性率最高，在此基础上加入IMA检测在一定程度上可以提高阳性率，但差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 AMI发病6 h内及6 h后各项心肌标记物单项检测及联合检测的阳性率分析 [例(%)]

讨 论

AMI是由于冠状动脉病变导致心肌供血不足而引起的严重心肌缺血和坏死，发病急，死亡率高。在临床实际工作中，疑似AMI患者中有1/3没有胸痛史，50%患者的早期心电图改变不典型，使得有相当一部分症状隐匿的患者漏诊而未入院治疗，其死亡危险性比住院患者高1倍[7]，这时增加生化标志物检测可提高诊断率[8]。20世纪70、80年代，MYO、cTnI和 CK-MB相继用于 AMI的诊断研究。MYO在发病后2 h即可升高，6～9 h达到高峰，24～36 h恢复至正常水平，但其特异性较差，主要用来排除AMI诊断;cTnI在心肌损伤后4～6 h释放入血，12～24 h达到高峰，持续3～7 d，特异性高，是心肌细胞特有的标志物，但是在发病6 h内敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小;CK-MB在AMI发作6 h以前和36 h后敏感性较差，并且难以与骨骼肌损伤鉴别。1993年，Tsuji等[9]首次报道了心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)在AMI患者中的分析研究。近几年的研究发现，在AMI早期心肌缺血时血液中并未检出大量H-FABP，只有当心肌细胞发生坏死时H-FABP才大量释放入血[10]。

IMA首先由 Bar-Or等[11]提出，发现人血白蛋白N-末端氨基酸序列由天冬氨酸-丙氨酸-组氨酸-赖氨酸组成，是过渡金属(如铜、钴离子等)主要的结合位点。当AMI发生时，心肌出现缺血，使N末端序列的氨基酸发生N乙酰化或缺失，导致与过渡金属的结合能力下降从而形成IMA。在一过性心肌缺血后，IMA在数分钟内即开始升高，4～6 h达峰值，12～24 h内回复到正常浓度，当存在持续性心肌缺血时，IMA则会持续升高[2]。Morrow等[12]认为IMA基本符合理想心肌缺血标志物的特性:高灵敏度和心肌特异性;心肌缺血后迅速升高;循环中稳定性好;24 h内血中浓度恢复基础水平;容易检测，可以很快得出结果，方法可靠而且价格便宜。本研究对126例临床疑似AMI患者进行了回顾性分析，比较了 IMA与cTnI、MYO和CK-MB等常规心肌标志物在不同时间段的浓度和诊断效能。结果发现AMI患者发病6 h内和6 h后两个时间段血清IMA、cTnI、MYO和CK-MB浓度均明显高于NAMI组(P＜0.05)和正常对照组(P ＜0.001)。AMI患者发病6 h内血清IMA浓度明显高于6 h后，而cTnI和CK-MB在发病6 h后才出现明显的升高。因此，在AMI发病初期检测IMA有助于疑似AMI的早期有效确诊。ROC曲线显示IMA诊断早期AMI的 AUC 为0.851，最佳 Cut-off值为82.1 U/mL，其灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值均较高，分别为 82.2%、84.9%、85.9% 和 80.6%，表明IMA有较高的临床诊断价值，与Ertekin等[2]的报道相近，优于 MYO、cTnI和 CK-MB(P＜0.01)，提示IMA可以用于早期AMI的鉴别诊断。与发病6 h内相比，AMI发病6 h后血清IMA浓度下降明显，提示IMA检测应尽早进行，有助于早期诊断。有研究认为IMA与心肌缺血情况呈正相关，可以用来评估患者心肌的缺血情况[13]。AMI发病早期(6 h内)IMA单项检测的阳性率为82.2%，IMA+cTnI+MYO+CK-MB 联合检测的阳性率为92.5%，阳性检出率明显提高。由此可见，多项心肌标志物联合检测对AMI早期诊断有较大的临床价值。而在AMI发病后期[6 h后(7～24 h)]，检测IMA对 AMI阳性检出率的提高并不明显。本研究结果还显示NAMI组血清IMA浓度高于正常对照组(P＜0.001)，可能原因是以胸痛为表现的心绞痛、主动脉夹层和急性肺栓塞、非冠脉性心肌损伤(例如慢性和急性肾功能不全、严重心力衰竭、心肌炎、脑卒中、骨骼肌损伤及甲状腺机能减低等疾病)也可导致结果的升高[14-15]。因此，在实际临床工作中不能以IMA测定结果升高即盲目诊断为AMI，应结合临床症状、心电图及其他辅助检查加以诊断鉴别。

综上所述，IMA可以作为诊断早期AMI的敏感指标，使患者能够得到及早的诊断，这对AMI的及时治疗、改善预后、降低死亡率具有重要意义。

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