托特罗定治疗壁内段输尿管结石所致膀胱激惹症状的疗效研究

唐庆来，吕建林，惠继红，周兴祝，柳发德，王义兆，贾春萍，王杜渐

(南京医科大学附属江宁医院泌尿外科，江苏南京 211100)

输尿管壁内段是输尿管的最窄部分，如果结石在此处嵌顿，患者常有和膀胱过度活动症(OAB)相似的尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状。尿急是壁内段输尿管结石的典型症状，抗胆碱药物和α受体阻滞剂能够减轻膀胱刺激症状。

托特罗定是第一种抗毒蕈碱受体拮抗剂，对膀胱过度活动症有着独特的疗效。然而，有关托特罗定能否用于减少壁内段输尿管结石所致的尿频、尿急等不适症状的报道极少。我们在本研究中对托特罗定治疗输尿管壁内段结石所致膀胱激惹症状的疗效进行了评价。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2007年12月至2012年6月壁内段输尿管结石患者282例，其中男207例，女75例。所有患者都进行血、尿常规、尿培养和生化检测。通过泌尿系B超、KUB、IVU或必要时CT平扫来确定结石的大小和特征［1］，并以结石在腹平片上的最大直径作为结石的大小。

1.2 纳入及排除标准

每位患者均获得伦理委员会的批准，取得患者知情同意。本研究中选取的伴有膀胱刺激症状的壁内段输尿管结石均在5～9 mm。排除标准包括多发性结石、严重的嵌顿性结石、有远端输尿管手术史、肾绞痛发作超过24 h、尿路感染(伴有发热、脓尿)、严重肾积水、排尿功能障碍、低血压、心脑血管疾病、肝肾功能不全、孕妇、糖尿病和溃疡病。

1.3 分组情况

282例患者被随机分为两组:A组，140例，接受密切随访作为对照组，不接受任何药物治疗;B组，142例，接受托特罗定2 mg，每日2次，并指导所有患者每天至少饮水2 L。两组间的年龄、性别和结石的大小、部位差异均无统计学意义(表1)。两组患者均随访2周，在第7天和14天时行B超或KUB检查。在疼痛发作期间推荐患者使用消炎痛栓，并记录用量。

1.4 研究过程及参数

获取结石的排出率、排石时间、疼痛次数和止痛剂的应用等数据，并记录托特罗定在治疗期间的潜在副作用。治疗中止的标准为结石排出和药物治疗失败，包括对该药过敏，无法控制的疼痛(绞痛超过24 h)，患者要求碎石排石，失访和中途退出。在随访结束时，未排石的患者安排进行体外碎石或输尿管镜手术。患者每次排尿时应用排尿感觉量表(USS)进行记录，以表示尿急的发生率。量表应用5分记，无尿急为1分，轻度为2分，中度为3分，重度为4分，急迫性尿失禁为5分。应用视觉模拟量表(VAS)来记录患者的疼痛程度。

1.5 统计学处理

离散变量表示为计数(或频率)，并经卡方或Fisher精确检验评估。正态分布的连续变量用±s表示，应用t检验进行比较。而偏态数据采用中位数和四分位距表示，应用 U检验。所有的分析采用Stata 8.0，统计均采用双侧概率检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组疗效比较

所有患者均完成了研究并随访3个月，最终疗效均满意。在研究的两周内，A、B两组清石率分别为56.4%(79/140)、57.0%(81/142)，差异无统计学意义(表1)。平均肾绞痛发作次数，A组和B组分别为4.7、1.7(P＜0.05)。第3天和第7天 A、B两组的USS平均评分分别为2.76±0.72、1.32±0.47和1.90±0.64、1.18±0.39(P＜0.001);VAS评分在第3天和第7天两组间差异亦有统计学意义(表2)。

表1 两组患者的一般资料

表2 两组USS和VAS评分比较

2.2 不良反应

治疗组142例中有16例出现口干、头痛、便秘、轻度头晕、疲劳感等不良反应，其余患者未诉有不良反应发生。

2.3 两组未排石患者的处理

A组(61例)中14例选择等待观察，2周后4例排石，9例行ESWL(8例排石，1例二次ESWL后排石)，1例行URSL;31例接受体外冲击波碎石，25例排石，6例失败患者续行URSL均取得清石;16例行输尿管镜手术，清石率100%。

B组(61例)中16例选择等待观察，2周后4例排石，10例行 ESWL(9例排石，1例二次 ESWL后排石)，2例行URSL;30例接受体外冲击波碎石，26例排石，4例失败患者续行URSL均取得清石;15例行输尿管镜手术，清石率100%。

3 讨 论

泌尿系结石是泌尿外科最常见的疾病之一。在所有泌尿系结石中，20%为输尿管结石，其中70%为输尿管下1/3的结石［2］。影响输尿管结石自行排出的因素包括结石的位置、大小、数目和结构，输尿管平滑肌的痉挛，输尿管黏膜的水肿和感染以及输尿管的解剖［3-4］。影响结石自排最主要的阻碍在于输尿管远段，尤其是输尿管膀胱壁内段部分［5］。小于5 mm的输尿管结石的自排率为85%。随着结石大小的增加，自排率明显下降［6］。5～10 mm的结石在输尿管近端和远端的自排率分别为10%～53%、25%～53%。因此，观察治疗被推荐为5～10 mm远端输尿管包括壁内段输尿管结石的治疗方法。然而，在观察治疗过程中会有相关症状的发生，包括急性肾绞痛、壁内段输尿管结石的膀胱刺激症状。为控制以上症状，加速结石自排，近年来已有多种排石药物(MET)如抗胆碱剂、非甾体类抗炎药、激素类、皮质激素、钙通道阻滞剂和α1受体阻滞剂等被应用于临床［7-10］。

至今为止，抗胆碱剂能否加速结石自排以及减少壁内段输尿管结石带来的尿频、尿急等不适症状的报道相对较少。尽管有多个量表来评估尿急，但无统一的标准。如何量化评估壁内段输尿管结石所致的膀胱激惹症状(尿急为主)，成为临床研究工作需要思考的问题。USS评分表客观、通俗，曾被应用于几项相关的研究中［11-13］。我们根据本研究中所涉及的尿急症状，应用5分制的USS表来评估，使两组的治疗效果对比一目了然。托特罗定是第一个抗毒蕈碱受体的拮抗剂，它在OAB的治疗上有着特别的疗效。它是非选择性的，具有M1-5受体亚型，且无论是在人体或动物体内对膀胱的作用远大于唾液腺［14］。它能有效地减少膀胱过度活动症患者的尿急、尿频、急迫性尿失禁症状的发生，提高了此类结石患者的生活质量［15-16］。

Erturhan等［17］报道了坦索罗辛、托特罗定以及两者联合应用在治疗输尿管远端结石中的作用。结果表明，坦索罗辛治疗远端输尿管结石是有效的，托特罗定的使用未取得别的益处。王云炎等［18］的相关研究发现，坦索罗辛在治疗输尿管下段结石方面安全、有效，能明显提高排石率，而托特罗定则可以缩短排石时间，但和坦索罗辛合用并无额外的优势。本研究显示，托特罗定的使用未能增加排石率或排石时间，但评估膀胱疼痛、尿急的排尿感觉量表、疼痛次数以及疼痛评分结果均显示，应用托特罗定有显著的作用。我们前期小样本研究［19-20］显示，托特罗定可改善壁内段输尿管结石患者的膀胱激惹症状，不增加排石率;而进一步研究发现，若其与萘哌地尔联合应用时，既可以增加排石率，缩短排石时间，亦可改善患者的生活质量。本研究证实，托特罗定对壁内段输尿管结石排石率并无提高，但能减少此类患者的尿频、尿急症状，减轻疼痛的强度和不适感。

［1］杨涟，顾金林，吕建林，等.CT重建在输尿管结石中的诊断及治疗指导作用［J］.东南大学学报:医学版，2012，31(5):622-624.

［2］WOLF J S Jr.Treatment selection and outcomes:ureteral calculi［J］.Urol Clin North Am，2007，34:421-430.

［3］WANG C J，HUANG S W，CHANG C H.Efficacy of an a1 blocker in expulsive therapy of lower ureteral stones［J］.J Endourol，2008，22:41-46.

［4］SIGALA S，DELLABELLA M，MILANESE G，et al.Evidence for the presence of alpha 1 adrenoceptor subtypes in the human ureter［J］.Neurourol Urodyn，2005，24:142-148.

［5］杨关天，张晓文，胡向农，等.输尿管镜下气压弹道碎石术治疗输尿管结石［J］.东南大学学报:医学版，2009，28(4):339-340.

［6］ SHOKEIR A A.Renal colic:pathophysiology，diagnosis and treatment［J］.Eur Urol，2001，39:241-249.

［7］de SIO M，AUTORINO R，di LORENZO G，et al.Medical expulsive treatment of distal-ureteral stones using tamsulosin:a single-center experience［J］.J Endourol，2006，20:12-16.

［8］CERVENAKOV I，FILLO J，MARDIAK J，et al.Speedy elimination of ureterolithiasis in lower part of ureters with the alpha 1-blocker—tamsulosin［J］.Int Urol Nephrol，2002，34:25-29.

［9］PORPIGLIA F，GHIGNONE G，FIORI C，et al.Nifedipine versus tamsulosin for the management of lower ureteral stones［J］.J Urol，2004，172:568-571.

［10］ DELLABELLA M，MILANESE G，MUZZONIGRO G.Randomized trial of the efficacy of tamsulosin，nifedipine and phloroglucinol in medical expulsive therapy for distal ureteral calculi［J］.J Urol，2005，174:167-172.

［11］CHAPPLE C，HERSCHORN S，ABRAMS P，et al.Tolterodine treatment improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men treated with alpha-blockers［J］.Eur Urol，2009，56:534-541.

［12］CHAPPLE C R，HERSCHORNS S，ABRAMS P，et al.Efficacy and safety of tolterodine extended-release in men with overactive bladder symptoms treated with an α-blocker:effect of baseline prostate-specific antigen concentration［J］.BJU Int，2010，106:1332-1338.

［13］GOLDMAN H B，MORROW J D，GONG J，et al.Early onset of fesoterodine efficacy in subjects with overactive bladder［J］.BJU Int，2011，107:598-602.

［14］CHUNG S D，LIAO C H，CHEN Y C，et al.Urgency severity scale could predict urodynamic detrusor overactivity in patients with overactive bladder syndrome［J］.Neurourol Urodyn，2011，30:1300-1304.

［15］ELINOFF V，BAVENDAM T，GLASSER D B，et al.Symptomspecific efficacy of tolterodine extended release in patients with overactivebladder:the IMPACT trial［J］.Int J Clin Pract，2006，60:745-751.

［16］RORERTS R，BAVENDAM T，GLASSER D B，et al.Tolterodine extended release improves patient-reported outcomes in overactive bladder:results from the IMPACT trial［J］.Int J Clin Pract，2006，60:752-758.

［17］ERTURHAN S，ERBAGCI A，YAGCI F，et al.Comparative evaluation of efficacy of use of tamsulosin and/or tolterodine for medical treatment of distal ureteral stones［J］.Urology，2007，69(4):633-636.

［18］王云炎，侯建全，温端改，等.坦索罗辛和托特罗定对输尿管下段结石排石作用的比较［J］.中国医师进修杂志，2010，33(12):21-23.

［19］LV J L，TANG Q L，HUI J H.Efficacy of tolterrodine for medical treatment of intramural ureteral stone with vesical irritability［J］.Urol Res，2011，39:213-216.

［20］LV J L，TANG Q L，LIU F D，et al.Naftopidal and tolterodine in the medical expulsive therapy for intramural ureteral stones:a prospective randomized study［J］.Urol Res，2012，40:757-762.