血清视黄醇结合蛋白4与2型糖尿病视网膜病变的相关性

赵丽君，王薇

(哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌代谢病科，黑龙江哈尔滨 150086)

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常见、最严重的并发症之一，也是患者生活质量下降和致盲的重要原因之一，发病率高，但其发病机制和影响因素多而复杂。血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)是一种由肝脏合成的分泌性视黄醇结合蛋白，新近发现其还可以由脂肪细胞分泌而被称为脂肪细胞因子［1］。RBP4可以转运血循环中的视黄醇，与视网膜上的RBP4受体结合后释放视黄醇进入视网膜，推测RBP4也有引起视网膜血管内皮细胞功能紊乱的可能，从而参与视网膜病变的发生发展。我们对2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者是否合并有视网膜病变进行病例对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年9月至2012年6月间我院内分泌代谢病科住院的T2DM患者192例和我院体检中心正常糖调节者59例。将受试对象分为健康对照组(N组，n=59)和2型糖尿病组，后者再根据是否合并糖尿病视网膜病变分为糖网组(DR组，n=103)和非糖网组(NDR组，n=89)。检测各对象空腹血糖(fasting blood sugar，FBS)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A 1 c，HbA1c)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C)、尿微量白蛋白(microalbuminuria，mALB)、尿肌酐(urine creatinine，UC)、尿微量白蛋白/肌酐(microalbuminuria/creatinine，A/C)和血清RBP-4水平;采集收缩压(systolic blood pressure，SBD)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、体质量指数(body mass index，BMI)、腰臀比(waist hip ratio，WHR)、体脂数(body fatter ratio，BFR)和稳态模型下的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。

1.2 方法

1.2.1 化验检查 全自动生化仪检测RBP-4、FBS、TCH、TG、HDL-C、LDL-C;高压液相层析法检测 HbA1c;化学免疫发光法检测FINS、F-C肽、mALB、UC。根据公式计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBS ×FINS/22.5，BMI=体质量/身高2。

1.2.2 DR的诊断 入院后给予散瞳后眼底全方位彩色摄像并储存，最后由本院眼科的一名主任医师根据存储图像采用1985年中华医学会眼科学会全国统一的诊断标准做出诊断。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 实验各组的一般资料比较

见表1。

表1 3组对象一般临床资料的比较Tab 1 Commparison of clinical data of three groups

N组与NDR组及DR组相比，在年龄、病程、BMI、WHR、SBP、DBP、HbA1c、FBS、FINS、HOMA-IR、T-CH、TG、HDL-C、RBP4、mALB和尿A/C上的差异均有统计学意义(P＜0.05)，在BFR和LDL-C上差异无统计学意义(P＞0.05);NDR组与DR组相比，在年龄、病程、RBP4、mALB和尿 A/C上差异有统计学意义(P＜0.05);N组的UC水平与NDR组相比差异有统计学意义(P＜0.05)，而DR组与NDR组相比，UC水平的差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 多因素分析

见表2。

表2 Logistic多元回归分析结果Tab 2 Results of Logistic multiple regression

Logistic多元回归分析结果显示，年龄、病程、RBP4、mALB、尿A/C、HOMA-IR是T2DM患者发生DR的独立危险因素，DBP是T2DM患者DR发生的保护性因素。

3 讨 论

本研究显示，T2DM患者不管是否合并 DR其HOMA-IR、RBP4、mALB和尿A/C均高于正常健康者;更重要的是合并有DR患者的年龄、病程、RBP4、mALB和尿A/C水平明显高于未合并DR患者。经过Logistic多元回归分析后发现，年龄、病程、RBP4、mALB、尿A/C、HOMA-IR是T2DM患者发生DR的独立危险因素，DBP和体脂数是T2DM患者DR发生的保护性因素。DR的病理生理改变主要为基底膜增厚、微血管瘤形成、内皮细胞增生、血-视网膜屏障破裂、毛细血管闭塞、新生血管形成等［2］。目前具体的发病机制未明，主要学说有非酶性糖基化蛋白终产物沉积学说、氧化应激学说、生长因子学说、多元醇代谢旁路及内质网应激学说和炎症学说等［3］。RBP4是2005年发现的一种新型脂肪细胞因子，研究发现其参与了代谢综合征、IR和T2DM及其并发症的发生发展［1］。RBP4的生理功能是在体内运输维生素A的特异运载蛋白，从而在协助维生素A发挥生理作用的过程中起着重要作用［4］。DR患者与非DR患者相比，增殖性视网膜病变的患者较背景性视网膜病变的患者血清RBP4水平显著升高，随着2型糖尿病患者病程进展，血清RBP4水平逐渐增高，推测RBP4不仅参与了DR的发生发展，而且可能成为诊断DR和治疗方面的新指标［5］。也可能是因为RBP4浓度过高导致视网膜微血管内皮功能紊乱，其机制可能是通过抑制血管内皮细胞中胰岛素活性，加上患者胰岛素抵抗，血管舒张因子NO释放减少，影响血管功能状态［6］。血清RBP4的水平与IR成正比［7］，因此RBP4与高胰岛素对视网膜微血管的共同作用就促进着DR的进展。mALB和尿A/C是糖尿病肾病早期诊断的有效指标，糖尿病肾病也属于微血管病变，因此可以通过检测mALB和尿A/C以早期发现和诊断DR。最近研究表明挪威和亚洲等地相似，mALB水平与DR有着密切联系，并且低水平的mALB就具有预测DR发生和进展的作用，检测 mALB 安全便宜［8］。

综上所述，DR逐渐成为多发病，临床表现反应时间缓慢，早期诊断困难，临床治疗效果不满意，若不有效控制危险因素，可反复发作直至失明。除了积极控制血糖、血脂、血压等高危因素之外，血清 RBP4、HOMA-IR、mALB和尿A/C对DR发生发展可能的负面作用也应受到重视，并且这些指标的出现往往早于临床表现，因此可能成为DR检测的指标。本研究的结果尚须大样本的前瞻性研究来进一步证实。

［1］YANG Q，GRAHAM T E，MODY N，et al.Serum retinal binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］.Nature，2005，436(7049):356-362.

［2］罗利彬，潘佳秋，于学静，等.2型糖尿病视网膜病变患者血清RBP4水平变化及其与胰岛素抵抗的关系研究［J］.黑龙江医药科学，2012，35(2):7-8.

［3］李朝辉，吕林，马玲.糖尿病视网膜病变中细胞凋亡的研究进展［J］.现代生物医学进展，2009，9(21):4158-4160.

［4］TRAYHURN P，WOOD I S.Adipokines:inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue［J］.Br J Nuti，2004，92(3):347-355.

［5］LI Z Z，LU X Z，LIU J B，et al.Serum retinol-binding protein 4 levels in patients with diabetic retinopathy ［J］.J Int Med Res，2010，38(1):95-99.

［6］PARK S E，KIM D H，LEE J H，et al.Retinol-binding protein-4 is associated with endorthelial dysfunction in adults with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus［J］.Atherosclerosis，2009，204(1):23-25.

［7］KOTNIK P，FISCHER-POSOVSKY P，WABITSCH M.RBP4:a controversial adipokine［J］.Eur J Endocrinol，2011，165(5):703-711.

［8］BERTELSEN G，PETO T，LINDEKLEIV H，et al.Tromso eye study:prevalence and risk factors of diabetic retinopathy［J/OL］.Acta Ophthalmologica，2012，doi:10.1111/J.1755-3768.2012-2542.x