儿童再发川崎病77例临床特征回顾性分析

姚晓利 张 静

·论著·

儿童再发川崎病77例临床特征回顾性分析

姚晓利 张 静

目的 探讨再发川崎病(KD)的临床特点及其预后。方法 收集1994年1月至2012年10月重庆医科大学附属儿童医院收治的KD再发病例，比较初发时和复发时的临床特征、实验室指标和随访资料。并选取5～10年未再发KD病例作为对照组，探讨KD再发可能的危险因素。结果 19年间收治KD 4 875例，其中再发KD 77例，再发1次74例，再发2次3例,男∶女为1.4∶1。再发平均间隔时间1.6年，1年以内再发45.4%(35/77)。发热病程再发时较初发时缩短 (7.6±3.1)vs( 8.9 ± 3.8) d，P<0.05；WBC和CRP水平再发时较初发时显著降低，(14.3±5.7)vs(16.2 ±5.4)×109·L-1和(61±58)vs( 95±76) mg·L-1，P均<0.05。急性期(病程≤30 d)冠状动脉病变(CAL )发生率初发时为17.8%(13/73) ，再发时为13.3%( 10/75)；应用IVIG后亚急性期(病程>30 d)CAL发生率初发时为11.0%(8/73),再发时为9.3%(7/75)，组间比较差异均无统计学意义。7例初发时与再发时均有CAL，其中1例初发时与再发时均合并冠状动脉瘤(CAA)。52例KD再发患儿有出院后随访资料，随访时间平均2.1年，其中1 例再发时合并左侧冠状动脉主干小型CAA的患儿随访中出现新发部位左前降支瘤样扩张，冠状动脉内径回缩至正常后4年7个月再次出现左侧冠状动脉扩张。多因素Logistic分析显示，年龄<3岁、性别、热程>10 d、并发CAL及WBC>20×109·L-1均与KD再发无统计学关联。结论 KD再发多发生在1年内。再发KD的CAL总发生率并未升高，初发时合并CAL患儿，再发时更易发生CAL。

川崎病； 复发； 临床特点； 冠状动脉损害； 随访； 危险因素

川崎病(KD)好发于5岁以下的婴幼儿，成人罕见。KD主要累及冠状动脉，其冠状动脉病变(CAL)主要表现为冠状动脉扩张或冠状动脉瘤(CAA)、冠状动脉血栓和远期的冠状动脉狭窄闭塞等，严重者可导致缺血性心脏病、心肌梗死甚至猝死。KD有一定的再发率，据国内各地区报道KD 再发率为0.5% ～ 3.4%[1～3]。本文对重庆医科大学附属儿童医院(我院)晚近19年收治的KD再发患儿的临床资料进行汇总分析，以探讨再发KD的临床特点、预后和可能的危险因素。

1 方法

1.1 诊断标准 ①KD依据日本KD 研究委员会2002 年修订第5版诊断标准[4]：a.连续发热5 d以上(包括通过退热治疗热程<5 d者)；b.双侧眼结膜充血；c.唇色潮红，草莓舌，口腔咽部黏膜弥漫性充血；d.形态不规则的皮疹；e.四肢末端：急性期手足硬肿，足掌，蹠、指和趾前端红斑，恢复期指、趾有膜样脱皮；f.急性期颈部淋巴结有非化脓性肿大。②不完全KD诊断标准[5]：发热>5 d，上述b～f项临床表现不足4项者。③再发KD诊断标准：KD初次发病时的临床症状体征消失、异常实验室检查指标完全恢复正常2个月后,再次发病并符合KD的诊断标准[6]。④冠状动脉扩张诊断标准：<5岁患儿冠状动脉内径>3.0 mm，≥5岁患儿冠状动脉内径>4.0 mm，或任一段冠状动脉内径是临近段的1.5倍。⑤CAA诊断标准[7]： 冠状动脉扩张段内径与相邻段内径比值>1.5，且内径超过4 mm；冠状动脉内径<5 mm为小型CAA；～8 mm为中等CAA；>8 mm为巨大CAA。⑥暂时性冠状动脉扩张：冠状动脉扩张在病程30 d内消退；冠状动脉后遗症：冠状动脉扩张持续>30 d[8]。

1.2 分组考虑 本文对KD再发行危险因素分析，设KD再发组和KD对照组。

1.3 KD再发组病例筛选 计算机检索1994年1月至2012年10月我院电子病案系统，采集出院诊断含有KD的病例,筛选2次及以上因KD收治于我院的病例，并参照本文1.1诊断标准对筛选病例重新判断。

1.4 对照组病例筛选 鉴于我院2001年后KD患儿的随访体系趋于完善，故在2001年1月至2007年11月因KD住院，且随访5～10年后无再发的KD患儿中不设置条件地计算机随机抽取与KD再发组样本量匹配的病例为对照组。

1.5 随访 原则上对于我院住院KD患儿均建议出院后定期来院随访，随访内容包括血常规、CRP、超声心动图和ECG等。

1.6 资料截取 建立数据库，调阅KD再发组初发时、再发时和对照组病例住院病案，其中随访资料从我院超声心动图室、心电图室调阅。截取以下资料用于分析：①一般资料：性别、年龄；②临床表现：起病年龄，发热时间，KD典型临床表现(淋巴结、黏膜改变、皮疹、结膜充血等)；③急性期治疗前的WBC、PLT、CRP、ESR、ALB、ALT及CK-MB等水平；④急性期超声心动图描述；⑤急性期并发症发生情况；⑥治疗情况；⑦随访出院后的超声心动图和ECG等报告中的描述。需要说明的是，我院建立了超声心动图检查操作规范，KD均由超声心动图室经正规培训的专科医生进行检查, 2名有经验的医生进行超声室内质量控制。

1.7 KD再发危险因素的定义 依据文献[9]选取性别、年龄、IVIG治疗情况、发热持续时间、CAL、WBC、CRP和ESR作为可能的危险因素，行单因素和多因素分析。

2 结果

2.1 KD再发组一般资料 1994年1月至2012年10月收治初发KD 4 875例,KD再发77例。77例KD再发组中，男45例(58.4%)，女32例，男∶女为1.4∶1。平均初发年龄2.1岁(2个月23 d至6岁7个月)，<3岁61例(79.2%), 其中<1岁21例(27.3%)，>3岁16例(20.8%)；再发时年龄平均3.7岁(8个月15 d至10岁2个月)，<3岁33例(42.9%)，～5岁24例(31.2%)，>5岁20例(26.0%)。再发间隔时间为2个月至7年，平均1.6年，<1年35例(45.4%)，～2年 20例(26.0%)，>2年22例(28.6%)。再发2次者3例，2例男性，1例女性。

2.2 KD再发组临床特征 表1显示，77例KD再发病例初发时与再发时均有发热，初发时平均热程(8.9±3.9)d, 再发时平均热程(7.6±3.1)d，差异有统计学意义(u=2.21，P<0.05)。再发时KD患儿四肢末端改变发生率较初发时降低(χ2=5.59，P<0.05)，淋巴结肿大、结膜充血、口腔黏膜改变和皮疹等发生率，再发时和初发时比较差异无统计学意义(P>0.05)。不完全KD发生率初发时和再发时比较，差异无统计学意义，23/77vs19/77，χ2=0.52，P>0.05。

ClinicalfeaturesInitialonset(n=77)Recurrent(n=77)χ2/uPFeverduration/d8．9±3．87．6±3．12．210．028Conjunctivalhyperemia68(88．3)66(85．7)0．230．632Mucosalchanges69(89．6)66(85．7)0．540．462Rash49(63．6)48(62．3)0．030．867Cervicallymphadenopathy57(74．0)63(81．8)1．360．244Changesintheextremities57(74．0)43(55．8)5．590．018

2.3 KD再发组实验室指标 表2显示，外周血WBC、CRP水平再发时较初发时降低，Hb水平较初发时偏高，且差异均有统计学意义(P均<0.05)，PLT、ESR水平再发时略低于初发时，差异均无统计学意义(P>0.05)。再发时ALB、ALT、AST 水平较初发时偏高， CK-MB水平低于初发时，差异均无统计学意义(P>0.05)。

LaboratorytestsInitialonsetRecurrentuPWBC/×109·L-116．2±5．4(77)14．3±5．7(77)2．220．028HB/g·L-1104±12(77)110±19(77)2．490．013PLT/×109·L-1329±136(77)298±109(77)1．550．121CRP/mg·L-195±76(60)61±58(65)2．710．007ESR/mm·h-171±29(63)71±34(65)0．140．889ALB/g·L-137±6(50)38±6(45)0．860．389ALT/U·L-166±91(50)82±117(45)0．710．478AST/U·L-156±64(50)59±67(45)0．230．818CK⁃MB/U·L-123±21(50)19±15(54)1．220．227

2.4 KD再发组其他系统症状 表3显示，呼吸道症状，消化道症状，肝功能损害(包括胆红素升高、转氨酶升高)，电解质紊乱，心电图异常(包括窦性心动过速、Ⅰ度房室传导阻滞、P-R高值、T波改变、Q-T高值)等并发症的发生率再发时高于初发时，但差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.5 KD再发组治疗 IVIG开始应用时间：初发时为(7.4±3.1) d，再发时为(7.2±3.1)d，差异无统计学意义(u=0.38，P>0.05)。

初发时应用IVIG 69/77例，其中67例为单次应用IVIG 2 g·kg-1均热退；1例应用IVIG 1 g·kg-1·d-1，4次,1周后体温渐退；1例并发CAA应用IVIG 2g·kg-1，3次后热退。

再发时应用IVIG 66/77例，其中63例单次应用IVIG 2 g·kg-1均热退；2例IVIG治疗无反应，加用糖皮质激素后热退；1例开始应用IVIG 1g·kg-1，1次,2周后体温仍不稳定，后加用IVIG 1g·kg-1，1次热退。

应用IVIG后退热时间初发时为(1.3±1.0)d，再发时为(1.3±1.1)d，初发时和再发时比较差异无统计学意义(u=0.65,P>0.05)。

表3 KD再发组初发时和再发时其他系统症状比较[n/N(%)]

Tab 3 Comparison of the complications of patients with Kawasaki disease at the initial onset and recurrence[n/N(%)]

ComplicationsInitialonsetRecurrentχ2PRespiratorysystem33/77(42．8)35/77(45．4)0．1050．746Anemia47/77(61．0)39/77(50．6)1．6850．194Nausea，vomiting，abdominalpainanddiarrhea25/77(32．5)28/77(36．4)0．2590．611Abnormalaminotransferase12/50(24．0)18/45(40．0)2．8060．094CK⁃MBincrease13/50(26．0)11/54(20．4)0．4640．496AbnormalECG26/44(59．1)32/50(64．0)0．2390．625Asepticmeningitis1/77(1．3)0/770．0001．00Transientproteinuriaand/orpyuria14/77(18．2)15/77(19．5)0．0420．837Hypokalemiaand/orhyponatremia8/77(10．4)14/77(18．2)1．9090．167

2.6 KD再发组冠状动脉损害情况 初发时73例与再发时75例有住院期间超声心动图资料。急性期(病程≤30 d)CAL发生率初发时为17.8%(13/73)，再发时为 13.3%(10/75)，差异无统计学意义(χ2=0.56，P>0.05)。亚急性期(病程>30 d)CAL发生率，初发时为11.0%(8/73)，再发时为9.3%(7/75)，差异无统计学意义(χ2= 0.11，P>0.05)。

7例初发时与再发时均有CAL，且2次冠状动脉主要受累部位基本一致，其中1例初发时并发中等CAA伴血栓形成，随访7个月显示冠状动脉恢复正常，再发时并发小型CAA；余6例初发时并发CAL，随访过程中冠状动脉恢复正常，再发时再次出现CAL。

2.7 KD再发组随访 52/77例(67.5%)有完整的随访资料，平均随访2.1(0.5～6.4)年。43/65例KD再发组急性期未发生CAL患儿有出院后随访资料，其中41例超声心动图和ECG未见异常，1例2年后出现双侧冠状动脉管壁欠规则，但无明显扩张，随访ECG均未见心肌缺血表现；1例再发时急性期冠状动脉内径正常值上限，病程第6周随访时发现冠状动脉扩张，随访4个月后冠状动脉恢复正常，随访至2.2年未发生新CAL，起病3～9个月内ECG示ST段改变，后随访ECG恢复正常。

8/10例再发KD急性期出现冠状动脉轻度扩张患儿有出院后随访资料，其中4例系暂时性冠状动脉扩张，随访2～4周CAL恢复正常，随访至1～2年均未见CAL发生；余4例CAL均于起病后3个月恢复正常，随访至0.5～5年无新发CAL，ECG随访均未提示心肌缺血。

2例再发KD急性期出现小型CAA，其中1例初发时不伴CAL，但再发时并发小型CAA(左侧冠状动脉主干小型瘤样扩张)，2个月后左侧冠状动脉主干内径恢复至正常，但出现新发部位左前降支瘤样扩张；10个月后随访CAL均恢复至正常， 4年7个月后发现左冠状动脉主干再次出现小型瘤样扩张，患儿无KD任何临床表现，期间多次随访ECG均未提示心肌缺血；1例初发时并发中等CAA伴血栓形成(左侧冠状动脉主干及前降支瘤样扩张伴左侧冠状动脉内血栓形成，右侧冠状动脉扩张),随访7个月显示冠状动脉恢复正常，再发时并发小型CAA(双侧冠状动脉瘤样扩张 )，随访心电图未提示心肌缺血，但出院后失访。

2.8 KD再发危险因素分析

2.8.1 单因素分析 KD对照组纳入77例。KD再发组和对照组实验室指标的比较如表4所示，初发时年龄<3岁组间差异有统计学意义；性别、热程>10 d、应用IVIG、合并CAL、WBC>20×109·L-1、CRP>50 mg·L-1及ESR>100 mm·h-1等指标组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。

表4 KD再发组初发时与对照组各指标的单因素分析[n/N(%)]

Tab 4 Distribution of epidemiological data and laboratory index between initial group and control group[n/N(%)]

RiskfactorsThefirstepisodeofrecurrentpatientControlχ2PGenderMale45/77(58．4)44/77(57．1)0．0270．870Female32/77(41．6)33/77(42．8)Ages/years<121/77(27．3)13/77(16．9)2．4160．120<361/77(79．2)50/77(64．9)3．9040．048UseofIVIGtherapyYes69/77(89．6)71/77(92．2)0．3140．575No8/77(10．4)6/77(7．8)Feverduration/d≤1066/77(85．7)58/77(75．3)﹥1011/77(14．3)19/77(24．7)2．6490．104WBC/×109·L-1<1537/77(48．0)44/77(57．1)1．2760．259-2020/77(26．0)21/77(27．3)0．0330．855>2020/77(26．0)12/77(15．6)2．5250．112CRP/mg·L-1<5020/60(33．3)28/57(49．1)3．0120．083-10015/60(25．0)13/57(22．8)0．0770．781>10025/60(41．7)16/57(28．1)2．3740．123ESR/mm·h-1<5018/63(28．6)15/62(24．2)0．3080．579-10032/63(50．8)36/62(58．1)0．6660．414>10013/63(20．6)11/62(17．7)0．1690．681CAL13/73(17．8)9/77(11．7)1．1210．290

2.8.2 Logistic回归分析 单因素分析结果显示，年龄<3岁KD再发组和对照组的组间差异有统计学意义，同时文献[9]报道男性、热程>10 d，并发CAL、WBC显著升高是KD再发危险因素，故将初发年龄<3岁、性别、热程>10 d、并发CAL及WBC>20×109·L-1纳入Logistic回归模型，结果显示，上述指标均与KD再发无统计学关联(表5)。

表5 KD再发危险因素的Logistic 回归分析结果

Tab 5 Results of Logistic regression analysis of risk factors for KD recurrence

3 讨论

KD再发原因目前尚不明确，考虑可能与感染、免疫紊乱、不规则用药及遗传易感性相关[10]。日本2007至2008年KD全国流行病学调查的KD再发率为3.5%[11]，国内各地区报道再发率为0.5%～3.4%[1～3]。本组资料19年间KD初发病例 4 875例,但随访资料不完整，再发病例77例，故无法估计KD的再发率。本文结果显示，KD再发组以男性多见，但与初发时男女比例1.7∶1相比差异无统计学意义。Hirata等[9]报道，初发时年龄<3岁、并发CAL或CRP显著升高的患儿KD再发率较高。本文KD再发患儿初发年龄<3岁占79.2%，其中<1岁为27.3%，与文献报道[9]一致，考虑原因是由于KD的发病率随年龄增大而降低。Chahal等[12]报道，KD再发多于初发后1年发病。本研究显示再发间隔时间中位数为1.6年，45.4%在1年内再发，与其结论相符。本研究多因素分析结果提示，初发年龄<3岁，性别，热程>10 d，并发CAL，WBC显著升高均不是KD再发的独立危险因素，提示上述因素对于判断KD再发的提示作用不大，与文献的报道不一致。

本研究显示，KD再发时热程较初发时缩短，可能与再发时患儿家长对KD 有一定认识、就诊早和IVIG 应用及时有关。再发时与初发时KD临床表现相似，再发时的临床表现较初发时轻，但再发时多伴有其他系统并发症，需引起关注。同时，WBC及CRP再发时较初发时降低，PLT、ESR、ALB及CK-MB等实验室指标差异无统计学意义，与文献[13]的报道较为一致。

有研究显示[5]，急性期IVIG治疗前冠状动脉扩张和CAA的发生率为15%～28%，应用IVIG后亚急性期其发生率可降至5%～6%。关于KD 再发时CAL 发生率是否高于初发，目前尚无统一定论。有报道提示，KD再发是CAL的高危因素之一[9]。Nakamura 等[14]报道，约50%初发时并发CAL患儿，再发时可并发CAL；初发时不伴有CAL患儿再发时CAL 发生率呈增高趋势,可能与再发病例经历2次血管炎性过程，血管壁的病理损伤较初发时严重有关。孙东明等[15]报道KD再发患儿CAL 发生率并未升高。本文资料显示，急性期CAL发生率初发时与再发时差异无统计学意义，应用IVIG后亚急性期差异亦无统计学意义，考虑可能与再发时患儿确诊时间早、IVIG治疗及时有关。本组资料中有7例初发时与再发时均发生CAL,且两次发病冠状动脉主要受累部位较为一致，提示初发时合并CAL患儿，再发时应重点关注CAL发生情况。

对于经历2次血管炎性过程的KD再发患儿，其CAL的远期预后日益受到重视。本文52例KD再发病例随访资料显示，急性期冠状动脉扩张多为一过性，且轻度冠状动脉扩张于病程3个月内可恢复正常；中小型CAA改变于病程0.5～1年恢复，与国内外KD随访相关报道[16～18]一致。值得注意的是，本文1 例KD再发时合并左侧冠状动脉主干小型CAA的患儿，随访中出现新发部位左前降支瘤样扩张，冠状动脉内径回缩至正常后4.6年再次出现左侧冠状动脉扩张。

总之，KD再发时的临床表现较初发时复杂，初发有CAL者，再发时需警惕再次出现CAL，且对于合并有CAL者应警惕远期病情反复，可能出现新发部位扩张或冠状动脉内径回缩后再扩张可能。

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Retrospective analysis of clinical characteristics of 77 recurrent Kawasaki disease cases in children

YAOXiao-li,ZHANGJing

(DepartmentofCardiology，Children'sHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400014,China)

ZHANG Jing，E-mail:xz8623@aliyun.com

ObjectiveTo investigate the clinical features, prognosis and prognostic factors of recurrent Kawasaki disease (KD).MethodsThe clinical data of 77 children with recurrent KD admitted to Children's Hospital of Chongqing Medical University from Jan. 1994 to Oct. 2012 were retrospectively studied and compared with their initial onset．Long-term followed-up was completed for children with recurrent KD. 77 KD patients hospitalized in 2001-2007 and without recurrence of KD in 5 years after treatment were selected randomly as case-control group, and potential risk factors for recurrence were analyzed.ResultsKD relapsed 2 months to 7 years (average 1.6 years) after the first onset in the 77 children. Compared with the initial KD onset , the clinical symptoms were less severe and the total fever duration was remarkably shorter in the recurrent KD patients[(7.6±3.1) dvs(8.9 ± 3.8) d，P<0.05]. The levels of WBC and CRP were remarkably lower in the recurrent KD group(P<0.05). The incidence of CAL did not increase compared with the initial KD group (13.3%vs17.8%，P>0.05) in the acute stage. 7 cases were detected CALs at first onset and recurrence, including 1 case with CAA in initial onset and recurrence. 52 out of 77 recurrent cases with recurrent KD were effectively followed up for 6 months to 6 years and 5 months. 1 case of recurrence with small CAA appeared coronary artery dilatation at different location during the follow-up, with recurrent coronary artery dilating after 4 years and 7 months. Multiple Logistic regression analysis showed that age<3 years,sex, fever duration>10 d, CAL、white blood cell counts >20.00×109·L-1weren't the independent risk factors of KD recurrence.ConclusionThe interval between the two episodes of KD recurrence is mostly within 1 year. Recurrent KD may be not associated with an increased incidence of CAL. Coronary artery dilation may occur in a new part or relapse after retraction in the acute stage.

Kawasaki disease; Recurrence; Clinical features; Coronary artery lesion; Follow-up; Risk factor

重庆医科大学附属儿童医院心血管内科 重庆，400014

张静，E-mail: xz8623@aliyun.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2013.06.008

2013-09-27

2013-11-22)

丁俊杰)