6例线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的临床分析

郭章宝， 叶茂斌， 陈 博， 徐 莉， 薛 峥， 卜碧涛， 唐荣华

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科，武汉 430030

线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy）是一种由线粒体DNA 或核DNA 缺陷导致线粒体结构和功能障碍，使呼吸链或氧化磷酸化紊乱，导致ATP生成不足引起的肌肉疾病。本病有十余种类型，但以由Pavlakis等［1］在1984年首次描述的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke－like episodes syndrome，MELAS）最为常见。患者预后差别较大，常死于反复感染，卒中样发作和癫痫持续状态，但早期难以诊断，早期诊断和及时治疗能延缓疾病进程，改善生活质量［2］。本文通过对我科6 例确诊为MELAS的临床资料进行回顾性分析，旨在加深对本病的认识，提高早期诊断水平。

1 临床资料

1.1 6例患者的主要临床资料

2007 年6 月到2012 年9 月我科确诊为MELAS的6例患者的主要临床资料见表1。

1.2 典型病例

1.2.1 一般情况 患者，男，9岁，因突发“左上肢无力7d、口角抽搐1d”于2012年9月27日入院。左上肢无力、灵活性差，伴有吐字不清，症状呈持续性，1d前出现口角不自主抽搐，伴有面肌痉挛，每天发作10余次，每次持续数分钟，可自行缓解，发作后未诉明显不适。来我院急诊就诊，行头颅CT 示右侧额颞叶及左侧枕叶、双侧顶叶可见多发性低密度影，收住入院。发病以来，无畏寒、寒颤，睡眠食欲欠佳，大小便可。既往史：自幼学习成绩差，不会进行10以内运算，不会写名字，出生时顺产，无缺氧及窒息病史，无产伤病史。无传染病接触史，无食物及药物过敏史，无外伤史。家族史：患者外婆（Ⅰ2）有糖尿病和癫痫病史，患者妈妈（Ⅱ2）有糖尿病、耳聋病史和身材矮小，患者妹妹（Ⅲ2）有类似病史。患者家系图谱见图1。

表1 6例MELAS的主要临床资料Table 1 The main clinical data of the 6cases of MELAS

图1 患者家系图谱Fig.1 Family pedigree of a MELAS patient

1.2.2 入院查体 体温36.2℃，脉搏90次／min，呼吸20次／min，血压81／56 mmHg，发育迟缓，身材矮小，身高95cm，体重18kg。浅表淋巴结无肿大，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹、出血点及瘀斑，心肺未见明显异常。神经系统查体：神志清楚，反应迟钝，吐字不清，认知功能检查不配合。颅神经检查未见异常，左上肢肌力4级，肌张力增高，余肢体肌力5 级，肌张力正常。腱反射活跃对称，病理征阴性，感觉及共济运动阴性。

1.2.3 辅助检查 ①血乳酸8.79 mmol／L 升高（正常范围：0.50～2.20mmol／L）。心脏彩超正常。脑电图中－重度异常（高幅慢波及δ波）。②影像学检查，2012年9月27日头颅CT 示右侧额颞叶及左侧枕叶、双侧顶叶多发性低密度影。2012年10月4日头颅CTA 正常。头颅MRI示右侧颞顶叶、岛叶，左侧顶枕叶大片状长T1长T2信号灶（图2A、B），T2FLAIR 序列亦呈高信号（图2C、E），增强扫描病变呈脑回样强化（图2G），DWI序列右侧颞顶叶及岛叶陈旧病灶呈高信号，左侧活动期病灶呈低信号（图2F），左侧枕叶病变低信号。头颅MRS示右侧颞顶叶病变区NAA 峰降低，NAA／Cr＝0.90，可见明显升高的乳酸峰（图2D，TE＝35ms）和倒置的乳酸峰（图2H，TE＝144 ms）；左侧枕叶病变区NAA 峰降低，NAA／Cr＝0.78，乳酸峰升高。

1.2.4 基因检测 对线粒体 mtDNA 基因A3243G、T3271C、A8344G 和T8356C 突变位点进行检测。患者（Ⅲ1）、妈妈（Ⅱ2）和妹妹（Ⅲ2）存在A3243G 突变，其余检测位点未见异常。见图3。

1.2.5 肌肉活检 电镜示部分肌细胞膜下线粒体显著增多，形态不规则，大小不一（图4A）。苏木精－伊红染色：有数量较多（约10%）的肌纤维呈破碎红纤维（RRF）样。Gomori染色：部分肌纤维呈典型RRF 样外观（图4B）。NADH 染色：有较多浓染或萎缩肌纤维，呈RRF 样外观。SDH 染色：约30%肌纤维呈RRF 样外观，肌束膜血管着色（SSVs）（图4C）。COX 染色：约30%肌纤维异常染色，有少数呈RRF，肌束膜血管着色。余染色未见明显异常。

图2 患者头颅磁共振检查结果Fig.2 Brain MRI images of a MELAS patient

图3 基因检测发现mtDNA 基因A3243G 突变Fig.3 Identification of the mtDNA A3243G mutation in a MELAS patient

图4 患者电镜和病理切片检查结果Fig.4 Electron microscopic and pathological results of a MELAS patient

2 治疗

患者确诊后均给予大量维生素、ATP 针剂、辅酶Q10、丁苯酞软胶囊改善代谢，并给予抗癫痫等对症支持治疗，出院时患者症状均改善。

3 讨论

线粒体疾病是母系遗传性疾病，从家系图谱能证实。但因“异质性”（在不同的组织和不同的时间mtDNA 突变的比率不同）和“阈效应”（突变达到一定的水平才能出现临床症状）导致它可散在发病，且临床表现千差万别，难以早期诊断［3］。典型的MELAS一般以青少年发病常见，临床表现以脑卒中样发作、癫痫、肌无力、精神异常、偏头痛等常见，有些出现耳聋、视力下降、糖尿病、发育迟缓和心脏病等［4－5］。MELAS最初诊断标准：①40岁以前脑卒中样发作；②临床有癫痫发作或痴呆等脑病表现；③血乳酸增高或肌肉活检显示有RRF证据［6］。本组病例平均发病年龄27.33岁，以青少年发病多见，2例患者40岁以后发病。患者以肌无力或行走不稳首诊，其中2例以卒中样发作起病，临床还出现抽搐、视力下降、发育迟缓、身材矮小、脑病、精神异常、糖尿病等表现。脑电图检查的4例患者出现异常改变，6例患者均出现血乳酸升高。

本组患者病灶分布广泛，以颞顶叶多见，血管检查均未见异常。典型病例患者头颅CT 示多发低密度灶，头颅MRI表现为T1WI低信号，T2WI高信号、FLAIR 成像高信号，增强呈脑回样强化，称为本病特征性的影像学改变“层状坏死”。结合文献报道［7］，青少年出现病灶与血管分布不一致的卒中，应考虑MELAS。随着影像学发展，磁共振波谱成像（MRS）是目前唯一用以研究活体组织器官代谢和生化变化的方法，它比CT 或MRI能更早发现病灶，是临床诊断线粒体疾病的重要手段［8－9］。典型病例患者MRS观察到病变区域（右侧颞顶叶、左侧枕叶），甚至正常的脑实质（双侧基底节区）出现乳酸峰升高（TE＝35ms）和乳酸峰倒置（TE＝144ms），病变区NAA／Cr及NAA 峰值降低，Cho及Cr峰值正常，与国外文献报道一致［3，10］。乳酸峰的出现及升高是局部脑组织氧化磷酸化过程受阻或缺氧的敏感指标，它提示代谢性疾病，再结合临床表现可早期作出诊断，故不能行肌肉活检或基因检测的患者应尽早行MRS检查。

本病确诊依赖肌肉活检时在肌肉纤维中发现破碎红纤维（RRF）。RRF是细胞供能下降，线粒体受刺激大量增生、聚集所致，它可见于多发性肌炎、肌营养不良等疾病［11］。Petty 等［12］认为，RRF 超过4%可以诊断线粒体肌病。本组患者肌肉活检组织的电镜观察发现线粒体数量增多，形态不规则，病理染色后均找到RRF，且比例都超过4%，有的患者高达30%。

然而，考虑到活体组织取材的局限性、损伤性和RRF分布的随机性，对于临床上高度怀疑MELAS可考虑基因检测［13］。目前已公布MELAS 相关mtDNA 突变30种以上（www.mitomap.org），其中80%MELAS 病例由mtDNA 的A3243G 突变引起［14］，故mtDNA 的A3243G 点突变又称MELAS突变，但mtDNA A3243G 点突变具有明显的临床异质性，临床多为非MELAS表现，如糖尿病、耳聋、心肌病、肾病等。本组病例，3例行基因检测，2例检测到A3243G 点突变，1例未检测到突变，考虑与检测位点不完全有关，故临床通过增加基因检测位点提高阳性率。

该病目前尚无有效治疗方法。首先是对症治疗，如用药物控制癫痫发作。患者应避免选用丙戊酸类抗癫痫药物，因为这类药会损伤细胞色素氧化酶的质子泵，加重氧化磷酸化损伤，同时因其肝毒性会引起肝功能衰竭［15－16］。其次增加线粒体供能的药物治疗：辅酶Q10、艾地苯醌、L－精氨酸、二氯乙酸及维生素等药物均可改善MELAS患者的临床症状，但都缺乏大样本的临床试验研究［3］。文献也报道运动康复训练及生酮饮食可改善肌无力，但具体效果研究尚少［17］。随着分子生物学技术的发展，线粒体移植可能会成为一个更有前景的有效治疗手段［18］。

［1］ Pavlakis S G，Phillips P C，Dimauro S，et al.Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and strokelike episodes：a distinctive clinical syndrome［J］.Ann Neurol，1984，16（4）：481－488.

［2］ Berbel－Garcia A，Barbera－Farre J R，Etessam J P，et al.Coen zyme Q 10improves lactic acidosis，strokelike episodes，and epilepvsy in a patient with MELAS（mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and strokelike episodes）［J］.Clin Neuropharmacol，2004，27（4）：187－191.

［3］ Goodfellow J A，Dani K，Stewart W，et al.Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke－like episodes：an important cause of stroke in young people［J］.Postgrad Med J，2012，88（1040）：326－334.

［4］ Yatsuga S，Povalko N，Nishioka J，et al.MELAS：a nationwide prospective cohort study of 96patients in Japan［J］.Biochim Biophys Acta，2012，1820（5）：619－624.

［5］ Kaufmann P，Engelstad K，Wei Y，et al.Natural history of MELAS associated with mitochondrial DNA m.3243A＞G genotype［J］.Neurology，2011，77（22）：1965－1971.

［6］ Hirano M，Ricci E，Koenigsberger M R，et al.Melas：an original case and clinical criteria for diagnosis［J］.Neuromuscul Disord，1992，2（2）：125－135.

［7］ Tzoulis C，Bindoff L A.Acute mitochondrial encephalopathy reflects neuronal energy failure irrespective of which genome the genetic defect affects［J］.Brain，2012，135（Pt 12）：3627－3634.

［8］ 冯逢，有慧，高晶，等.质子磁共振波谱对MELAS诊断的初步评价［J］.中国医学影像技术，2006，22（6）：822－825.

［9］ 邹启桂，徐海波，李志勇，等.应用1H－MRS和DTI评估胶质瘤患者瘤周水肿区肿瘤细胞浸润［J］.华中科技大学学报：医学版，2011，40（2）：151－155，159.

［10］ Gerger A，Koller S，Kern T，et al.Diagnostic applicability of in vivo confocal laser scanning microscopy in melanocytic skin tumors［J］.J Invest Dermatol，2005，124（3）：493－498.

［11］ 姚生，雷霞，戚晓昆，等.MELAS综合征的临床、影像、病理及基因研究［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2008，15（4）：242－245.

［12］ Petty R K，Harding A E，Morgan－Hughes J A.The clinical features of mitochondrial myopathy［J］.Brain，1986，109（Pt 5）：915－938.

［13］ 焉传祝，李大年.线粒体病诊断中的若干问题［J］.中华神经科杂志，2005，38（8）：533－534.

［14］ Brandon M C，Lott M T，Nguyen K C，et al.MITOMAP：a human mitochondrial genome database－2004update［J］.Nucleic Acids Res，2005，33（Database issue）：D611－D613.

［15］ Lin C M，Thajeb P.Valproic acid aggravates epilepsy due to MELAS in a patient with an A3243G mutation of mitochondrial DNA［J］.Metab Brain Dis，2007，22（1）：105－109.

［16］ Isohanni P，Hakonen A H，Euro L，et al.POLG1 manifestations in childhood［J］.Neurology，2011，76（9）：811－815.

［17］ Ahola－Erkkila S，Carroll C J，Peltola－Mjosund K，et al.Ketogenic diet slows down mitochondrial myopathy progression in mice［J］.Hum Mol Genet，2010，19（10）：1974－1984.

［18］ Craven L，Tuppen H A，Greggains G D，et al.Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DNA disease［J］.Nature，2010，465（7294）：82－85.