PAS疗法对颈动脉粥样硬化患者NO水平及斑块面积、性质的影响

王冬梅 郑爱萍

(天津市北辰医院神经内科 天津 300400)

动脉粥样硬化(AS)是脑梗死重要的危险因素。普罗布考抗氧化(probucol，P)、抗血小板制剂(anti-thrombosis，A)、他汀抗炎、降脂(statins，S)的联合应用干预AS的理念已经越来越受到重视。本试验通过血管超声检查评价PAS疗法对斑块面积和性质产生影响的同时，还有助于提高内皮依赖性的血管舒张功能，作用优于单纯使用降脂药物。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院神经内科2010年6～10月住院及门诊患者中被检出颈动脉粥样斑块者120例作为研究对象，以往未服用降脂药及维生素C、E等抗氧化作用的药物，已服用者停药2周。所有对象均排除感染、自身免疫性疾病、外伤、恶性肿瘤和肝肾功能不全等严重的其他系统疾病。120例患者随机分为观察组和对照组各60例，两组间性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压史、冠心病史、糖尿病史等相匹配。

1.2 干预措施 观察组给予普罗布考500mg/次，2次/日(商品名之乐，山东齐鲁制药有限公司)，阿托伐他汀20mg/次，1/日(商品名立普妥，辉瑞制药有限公司)，加拜阿司匹林100mg/次，1/日(德国拜尔公司)。根据病情需要适当应用降血压、降血糖等常规治疗。对照组给予阿托伐他汀联合拜阿司匹林，疗程为6个月。

1.3 方法与步骤 分别于治疗前、治疗后3、6个月，采用颈动脉超声检测斑块面积并判断斑块性质，采用硝酸还原酶法测定一氧化氮(NO)含量(剂盒均购自南京建成生物工程研究所)。胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)等生化指标采用氧化酶法由TBA-120FR全自动生化分析仪测定完成。

1.4 统计学处理 所有资料由计算机运用SPSS 11.0版本软件包处理，计量资料数据以均数±标准差表示，治疗前后比较采用配对资料t检验，组间比较采用两小独立样本资料方差齐性检验和t检验。P＜0.05为差异具有显著性。

2 结果

2.1 6个月后血脂的变化 观察组和对照组 CHO、TG、LDL、HDL水平均降低。

2.2 观察组与对照组患者NO水平 对照组治疗前后，NO变化差异无统计学意义(P＞0.05);观察组治疗前后NO水平升高;治疗前观察组与对照组NO水平无差异，6个月后观察组的NO水平为(93.1±13.5)μmol/L，高于对照组的(56.7±10.8)μmol/L，差异具有统计学意义(P ＜0.01)，见表1。

2.3 观察组与对照组治疗前后斑块面积的变化 对照组治疗前后斑块面积变化差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组治疗后斑块面积明显减少;治疗前观察组与对照组斑块面积无差异，6个月后观察组的斑块面积为(0.61±0.19)cm2，低于对照组的(1.05±0.26)cm2，差异具有统计学意义(P ＜0.01)，见表2。

2.4 观察组治疗3个月及6个月后斑块性质的变化 观察组治疗后不稳定斑块明显减少，表3。

表1 治疗前后NO水平比较( s，umol/L)

表1 治疗前后NO水平比较( s，umol/L)

注:与观察组比较，#P ＜0.01，△P ＞0.05

项目 观察组 对照组例数136.08 0.27 60 60治疗前 52.80±9.80 54.50±9.60△治疗后3个月 78.90±11.40 55.80±10.20#治疗后6个月 93.10±13.50 56.70±10.80#F

表2 治疗前后斑块面积( s，cm2)

表2 治疗前后斑块面积( s，cm2)

注:与观察组比较，#P ＜0.01，△P ＞0.05

项目 观察组 对照组例数47.56 0.38 60 60治疗前 1.12±0.37 1.10±0.36△治疗后3个月 0.86±0.27 1.08±0.32#治疗后6个月 0.61±0.19 1.05±0.26#F

表3 治疗前与治疗3个月及6个月后斑块性质变化

3 讨论

随着动脉粥样硬化发病率的增加，以其为主要病理基础的心脑血管疾病目前成为主要威胁人类健康的杀手，其危险性随颈动脉粥样硬化严重程度的增加而增加。目前影像学技术能直接观测颈动脉血管腔壁，及时发现不同性质斑块，有助于决定治疗策略，并对临床治疗成效进行评价，判断预后。

普罗布考是一种人工合成的抗氧化制剂，大量的药理及临床实验发现除调脂作用外，还具有强大的抗氧化、改善内皮功能、抑制内皮细胞凋亡等。普罗布考能从多个途径降低血脂水平，预防或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，减少脑卒中的发病率［1，2］。JK Zhong等的实验证实普罗布考通过提高可逆性胆固醇的转运、抗炎及抗氧化过程，显著降低主动脉的内膜中膜厚度及斑块面积，从而延缓动脉粥样硬化的进程［3］。普罗布考在临床主要作为抗氧化剂应用与抗血小板及降脂药联合应用共同发挥抗动脉粥样硬化的作用［4］。普罗布考还能显著提高内皮依赖性的血管舒张功能，且这种作用不依赖于其血脂调节作用［5］。非对称二甲基精氨酸(ADMA)为一种内源性一氧化氮合酶抑制剂，普罗布考可通过增加精氨酸甲基转移酶I的表达及降低二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶活性，以降低ADMA水平，促进 NO生成，改善内皮功能［6］。

我们的研究结果显示应用普罗布考、阿司匹林和阿托伐他汀治疗6个月后，血管超声结果报告颈动脉斑块面积缩小，且6个月后的治疗效果明显优于3个月，斑块性质也发生变化，不稳定斑块比例减少，逐渐转变为稳定斑块。血液学指标提示PAS组血脂水平明显下降的同时NO水平升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明抗氧化剂、抗血小板、降脂药物联合应用，对于动脉粥样硬化的形成，具有明显的干预作用，其作用优于单纯使用降脂药物。一项关于对436例冠心病患者的研究发现，PAS疗法能显著降低患者的ox-LDL和MMP-9的水平，分别为31.7%和42.4%。接受PAS疗法的患者的住院率、血管狭窄率、心肌梗死率和病死率均低于对照组，通过血管超声检查发现的接受PAS疗法治疗的患者血管IMT和斑块厚度均较治疗前降低［7］。跟我们的实验结果一致。

综上所述，稳定斑块是治疗动脉粥样硬化的重要策略，通过我们的试验可以进一步证实，应用普罗布考、阿司匹林联合阿托伐他汀对于动脉粥样硬化斑块患者具有明显的抗氧化、改善内皮功能、稳定斑块的作用，为临床推广三者联合应用作为抗动脉粥样硬化的治疗途径提供依据，为临床脑血管病的二、三级预防提供新思路及新手段，普罗布考在今后会越来越广泛地被应用于临床。Ji Hyun Kim等［8］已通过实验证实联合应用普罗布考和抗血小板聚集药物可以减轻高脂血症小鼠局灶性脑梗死内的血管损伤，显著减少梗死体积。而普罗布考对初发脑梗死和复发脑梗死的影响有待于进一步随访观察，对于普罗布考的合理应用时间，例如何时停药、再用药时间等仍需深入研究。

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［2］Miida T，Seino U，Miyaraki O，et al，probucol markedly reduces HDL phospholipids and elevated prebetal-HDL without delayed conversion into alpha-migrating HDL:putative role of angiopoietin-like protein 3 in probucol-induced HDL remodeling［J］.Atherosclcrosis，2008，200(2):329

［3］JK Zhong，ZG Guo，C Li，et al.Probucol alleviates atherosclerosis and improves high density lipoprotein function［J］.Lipids Health Dis，2011，10:210

［4］Ko YG，Kim BK，Lee BK，et al.Study design and rationale of"Synergistic effect of combination therapy with cilostazol and probucol on plaque stabilization and lesion regression(SECURE)"study:a double-blind randomized controlled multicenter clinical trial［J］.Trials，2011，12:10

［5］顺江涛，屈昌文，张 安.丙丁酚对冠心病患者及其高危人群血管内皮功能失调的作用［J］.临床心血管病杂志，2006，22(2):117

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［7］XP Meng，SX Wang，JC Zhang，et al.Effects of probucol，aspirin and atorvastatin combination therapy upon atherosclerosis［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2009，89(28):1986

［8］Ji Hyun Kim，Sun Haeng Park，Sun Sik Bae，et al.Combinatorial Effect of Probucol and Cilostazol in Focal Ischemic Mice with Hypercholesterolemia［J］.Pharmacol Exp Ther，2011，338:451