南京地区33家医院2009－2011年大环内酯类抗菌药物利用分析Δ

房文通，罗璨，戴惠珍，陶琳，孟玲#（.南京医科大学第一附属医院，南京009；.江苏省医药情报研究所，南京 0004；.上海市食品药品监督管理局科技情报研究所，上海 00）

大环内酯类抗菌药物是由链霉菌产生的弱碱性抗菌药物，因分子中含有1个内酯结构的14或16元环而得名。红霉素是该类药最典型的代表。该类药作用于细菌核糖体50 s亚基，阻碍细菌蛋白质合成，属于生长期抑制剂。大环内酯类药进入体内后，其细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体，不但对一般细菌引起的肺部感染效果好，而且对β-内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体、军团菌等也有效[1]。大环内酯类药的毒副作用和不良反应比氨基糖苷类、四环素类和多肽类药少，又无β-内酰胺类药的严重过敏反应；此外，大环内酯类药还具有免疫调节作用和抑制生物被膜形成的作用[2]，因此临床应用广泛。随着大环内酯类药应用规模的扩大，细菌对大环内酯类的耐药问题也日益凸显。大环内酯类药之间有密切的交叉耐药性存在。2010年全国细菌耐药监测网监测结果[3]显示，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS）、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、粪肠球菌和屎肠球菌对红霉素的耐药率分别为50.4%、86.2%、57.6%、86.0%、74.8%和92.8%。为了减少细菌耐药的产生，卫生部要求医疗机构进一步加强抗菌药物的临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种和数量。本文通过回顾性分析南京地区33家医院2009－2011年大环内酯类药的利用情况和变化趋势，从局部体现目前医院细菌特别是非典型病原体的感染状况、抗菌药物应用的现状及该类药的市场占有情况，为临床合理、有效地应用大环内酯类药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本文有关数据来源于“长江流域医院用药信息网”中南京地区33家医院2009－2011年大环内酯类抗菌药物的购药数据，由上海市食品药品监督管理局科技情报研究所提供，用药频度（DDDs）分析时剔除了外用药中的眼膏和软膏。

1.2 方法

统计各种药品的销售金额、DDDs及排序，比较销售金额与DDDs的一致性。限定日剂量（DDD）主要取自《中国医师药师临床用药指南》和第16版《新编药物学》[1，4]规定的成人常用剂量。销售金额＝年用量×零售价。DDDs＝某药的年消耗量/该药的DDD值。DDDs具有量的相加性，其值越大，说明该药的使用频率越高。

2 结果与分析

2.1 各年度大环内酯类药销售金额统计

各年度大环内酯类药销售金额统计见表1。

由表1可见，该地区医院3年来销售金额排序列前3的为阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素，分别占总销售金额的43.79%、30.16%和20.24%。其中，阿奇霉素一直位于总销售金额的首位，但呈渐下降趋势，占各年度总销售金额的比例变化不大。第1代大环内酯类年均销售金额仅占整个大环内酯类销售金额的5.01%，2010年的销售金额较2009年有所增长，但2011年较2010年稍有下降，应用较多的是依托红霉素和红霉素；第2代大环内酯类年均销售金额占整个大环内酯类的94.97%，其销售金额逐年降低，应用较多的是阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素。另外，该地区医院大环内酯类药销售总金额呈逐年下降趋势，年均降幅达9.77%。

2.2 各年度销售金额排序列前10位的生产厂家统计

表1 各年度大环内酯类药总销售金额及增长率统计Tab 1 Total consumption sum and growth rate of macrolide antibiotics from 2009to 2011

各年度销售金额排序列前10位的生产厂家统计见表2。

表2 各年度销售金额排序列前10位的生产厂家统计Tab 2 Top 10manufacturers in the list of consumption sum from 2009to 2011

由表2可见，该地区医院各年度销售金额排序列前3位的生产厂家为江苏扬子江药业、江苏恒瑞医药集团和沈阳第一制药厂，均为国内企业。江苏扬子江药业连续3年销售金额排在首位。排名前10位的生产厂家中，合资企业有大连辉瑞制药、珠海联邦制药，外资企业只有美国辉瑞制药。

2.3 各年度销售金额排序列前5位的药品统计

各年度销售金额排序列前5位的药品统计见表3。

由表3可见，该地区医院各年度销售金额排序列前5位的产品中，只有阿奇霉素胶囊（希舒美）是进口药，其余均为国产药。

2.4 各年度大环内酯类抗菌药物DDDs统计

各年度大环内酯类抗菌药物DDDs统计见表4。

由表4可见，大环内酯类抗菌药物总DDDs呈逐年降低趋势，年均降幅达8.23%，2010年降低5.91%，2011年降低10.48%。3年来DDDs列前3位的均为阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素，只是排序有所变化。

3 讨论

总体来看，南京地区医院2009－2011年大环内酯类抗菌药物销售金额及DDDs均有所降低。第2代大环内酯类仍是应用的重点，但其销售金额仍逐年降低。2009－2011年，销售金额和DDDs排序列前3位的品种为阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素，销售金额排序列前3位的厂家为江苏扬子江药业、江苏恒瑞医药集团和沈阳第一制药厂，销售金额排序列前5位的为罗红霉素细粒剂（仁苏）、克拉霉素缓释片（诺邦）、克拉霉素分散片（锋锐）、阿奇霉素胶囊（希舒美）、注射用乳糖酸阿奇霉素（其仙）。

表3 各年度销售金额排序列前5位的药品统计Tab 3 Top 5 products in the list of consumption sum from 2009to 2011

表4 各年度大环内酯类抗菌药物DDDs统计Tab 4 DDDs of macrolide antibiotics from 2009to 2011

大环内酯类药临床应用广泛，但2009－2011年其销售金额及DDDs均有所降低，笔者认为其原因主要有：（1）耐药性的增加。随着大环内酯类药的临床应用，包括预防、治疗两方面的使用失控，细菌耐药性迅速产生[5]。1996－1997年亚洲耐药病原体监测网（ANSORP）的调查数据显示，我国台湾地区、韩国、日本、越南肺炎链球菌对红霉素耐药率均高于60%，其中我国台湾地区的耐药率高达89.1%[6]。而ANSORP在2004年和2007年分别从亚洲地区分离到103株和112株肺炎链球菌，对大环内酯类抗生素的耐药率高达74.3%[7]。同时，我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药率也逐渐上升。北京和上海地区临床10所微生物技术较雄厚的综合性医院成立的细菌耐药性监测网点的调查结果显示：1998年肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药率为44.4%[8]；2003年上海地区儿童和成人肺炎链球菌对红霉素的耐药率分别为83.2%和45.4%[9]，至2007年分别上升至87%～100%和63.2%[10]。大环内酯类药之间有密切的交叉耐药性存在，所以在金黄色葡萄球菌对红霉素耐药性较明显的地区，应限制红霉素和第2代大环内酯类抗生素的应用。在临床测定葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌的体外药物敏感试验时，尚须测定新的15、16元环大环内酯类抗生素的药敏试验，不宜以红霉素替代[11]。（2）监管的加强。为了减少细菌耐药的产生，卫生部要求医疗机构进一步加强抗菌药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种和数量。各医院通过处方点评、医嘱点评、药品异动监控、Ⅰ类切口应用抗菌药物监测等手段，促进抗菌药物的合理应用。（3）适应证的限制。大环内酯类抗生素仅适用于轻、中度感染，或急性、严重性感染在使用头孢菌素、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素等杀菌性抗生素后的替代治疗[12]。（4）大环内酯类本身的应用限制。如孕妇和肝病或肝功能不全患者不宜选用大环内酯类抗生素类酯化物；大环内酯类抗生素系肝药酶抑制剂，可使泼尼松龙、茶碱类、卡马西平、华法林等药物在肝内的代谢降低，减少地高辛等还原，增加其生物利用度等[12]。

第2代大环内酯类药销售金额及DDDs远大于第1代，是大环内酯类中应用的重点。第2代大环内酯类药有其独特的优点：（1）对胃酸稳定，口服生物利用度高；（2）血浆、组织、体液及细胞内药物浓度高且持久，其中以罗红霉素的血浆药物浓度最高，血浆峰浓度达6.6 μg/ml；（3）血浆半衰期长，罗红霉素和阿奇霉素每日仅需服用1次，患者的依从性增强；（4）有良好的抗生素后效应（PAE），克拉霉素对葡萄球菌、链球菌有4～6 h的后效应，阿奇霉素对流感嗜血杆菌有4 h的后效应；（5）所致的胃肠道不良反应较轻[12]。

无论是整个大环内酯类抗菌药物，还是第2代大环内酯类，其销售金额和总DDDs的变化均主要受阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素的销售金额和DDDs变化的影响。阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素不但具有第2代大环内酯类共同的优点，而且在国内上市早，一直位列大环内酯类抗生素应用的前3位。

新的第2代大环内酯类药地红霉素于1995年在美国上市，2005年在中国上市，自2010年开始在南京地区医院应用。地红霉素具有一系列的优点：药动学特征较阿奇霉素更优越，平均消除半衰期为44 h（16～65 h），故仅需每日1次口服给药；地红霉素的平均血浆蛋白结合率为19%（14.6%～32.2%），有更好的组织分布性，组织浓度比血浓度高20～40倍；药物安全性好；连续21 d口服给药，未见体内积蓄；药物在体内经非酶水解，迅速转化为具有同样活性的红霉环胺，经肝胆系统排泄。临床试验表明，地红霉素在肺炎、皮肤软组织感染、泌尿生殖系统感染中的疗效均优于对照组[13]。因此，2011年地红霉素在南京地区医院的销售金额较2010年增加了3倍多。

各年度销售金额排序列前3位的生产厂家是江苏扬子江药业、江苏恒瑞医药集团和沈阳第一制药厂，均为国内厂家。不难发现，这些国内厂家在南京地区均有较好的市场。江苏扬子江药业的罗红霉素胶囊（仁苏）和克拉霉素分散片（锋锐）均为排序列前5位的产品；江苏恒瑞医药集团的克拉霉素缓释片（诺邦）排序列前5位，罗红霉素分散片（芙欣）销量也不错；沈阳第一制药厂的注射用乳糖酸阿奇霉素（其仙）也是排序列前5位的产品。

综上所述，大环内酯类是临床上广泛应用的一类抗菌药物，但由于其耐药逐渐广泛和国家对抗菌药物的专项整治，2009－2011年其应用逐渐减少。第1个含有酮内酯结构的第3代大环内酯类药——泰利霉素于2001年在国外上市。泰利霉素除具有优良的药动学特征外，还对大环内酯类耐药菌，尤其是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、粪链球菌等耐红霉素的细菌均有强大的抗菌活性[14]。第3代大环内酯类药的开发，可能进一步引起大环内酯类药甚至整个抗菌药物应用格局的变化。

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