恶性血液病患者化疗后感染应用抗菌药物情况分析

魏润新，钱南萍（泰州市人民医院，江苏泰州 225300）

抗菌药物合理应用是近年来关注的重点和热点，2011年及2012年专项治理工作都要求对不同科室、不同病种进行有针对性的管理。2012年的专项治理进一步向纵深推进，《卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》[卫办医政发（2012）32号]新的要求之一就是加大对专科医院的用药管理，其中要求肿瘤医院住院患者抗菌药物应用率不超过40%，使用强度（AUD）力争控制在30（DDDs）/100人/天以下。我院肿瘤科有放疗、化疗、生物治疗、综合、血液5个病区，相当于一个小型专科医院。笔者统计的我院2011年肿瘤科的抗菌药物应用率平均为38.12%，而血液肿瘤科为44.41%。根据卫生部办公厅“卫办医政发[2009]38号”文件规定的特殊使用级抗菌药物品种，对132例应用特殊使用级抗菌药物的病例进行调查分析后发现，血液肿瘤科的应用率为33.30%，是所有病区中使用频率最高的[1]。恶性血液病患者自身免疫力较低，化疗后因中性粒细胞减少而发生院内感染的几率较大，需应用抗菌药物特别是特殊使用级抗菌药物来治疗。本文拟对我院2011年4月－2012年4月血液肿瘤科恶性血液病患者应用抗菌药物的情况进行调查分析，旨在为有针对性的管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取我院血液肿瘤科2011年4月－2012年4月的恶性血液病住院病例。恶性血液病病种根据《血液病诊断及疗效标准》[2]判断，包括急性白血病、慢性白血病、霍奇金病、非霍奇金病、多发性骨髓瘤等。

1.2 感染的判定

采用卫生部于2001年颁布的《医院感染诊断标准》。

1.3 中性粒细胞减少、发热及高危患者的定义

中性粒细胞减少性发热是指单次口温测定≥38.3℃，或体温≥38.0℃持续超过1 h。中性粒细胞减少是指中性粒细胞绝对值（ANC）＜500细胞/mm3（ANC＜0.5×109/L），或以后48 h预期ANC减少至＜500细胞/mm3（ANC＜0.5×109/L）[3]。评估为高危患者的因素包括：发热≥38.0℃，中性粒细胞＜0.5×109/L情况的患者中，预期中性粒细胞持续缺乏＞7d，病情不稳定，合并其他内科疾病；评估为低危患者的因素包括：发热≥38.0℃，中性粒细胞＜0.5×109/L情况的患者中，预期中性粒细胞持续缺乏≤7 d，病情稳定，无内科合并症。

1.4 抗菌药物合理应用判断标准

《抗菌药物临床应用指导原则》、《抗菌药物临床应用管理办法》、《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》、《2012年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》、《亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南解读》[4]、《美国国立综合癌症网络（NCCN）治疗指南》、美国传染病学会（IDSA）2010年更新的《中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床指南实践》等。

1.5 研究方法

将患者的住院号、住院时间、性别、年龄、疾病类型、原发疾病、中性粒细胞计数、发热程度及持续时间、感染部位、病原学检查结果、抗菌药物应用类型和方法进行列表统计分析。

2 结果

2.1 基本情况

共有58例纳入统计分析范畴，其中男性28例，女性30例；年龄最小者16岁，最大者83岁，平均（50±4）岁；急性早幼粒细胞性白血病15例，急性髓细胞白血病9例，急性淋巴细胞白血病6例，急性单核细胞白血病5例，慢性淋巴细胞白血病4例，多发性骨髓瘤5例，恶性淋巴瘤7例，血管免疫母细胞淋巴瘤2例，骨髓异常增生4例，华氏巨球蛋白血症1例。

2.2 感染情况

单个部位感染41例（70.69%），合并2个及2个以上部位的感染9例（15.52%），未明确感染部位8例。上呼吸道感染23例，肺部感染12例，口腔感染、肛周感染、胆道感染、胃肠道感染、心脏感染、会阴感染各1例，上呼吸道合并口腔感染6例，肺部合并肛周感染3例，其他感染8例。

2.3 病原学检查结果

革兰阴性（G－）菌23例（39.66%），包括鲁氏不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、嗜水气单胞菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌；革兰阳性（G+）菌13例（22.41%），包括金黄色球菌如耐甲氧西林球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌；G+菌合并G－菌感染8例（13.79%）；细菌合并真菌感染8例（13.79%），其中真菌均为白假丝酵母菌；未明确检查出病原菌感染的有6例（10.34%）。

2.4 中性粒细胞减少程度与感染性发热的关系

患者的中性粒细胞计数范围、体温波动情况、发热持续时间等情况见表1。

表1 患者中性粒细胞计数及体温变化情况Tab 1 Changes of neutrophil count and temperature

2.5 患者应用抗菌药物情况

中性粒细胞＜0.5×109/L的患者应用抗菌药物情况见表2；中性粒细胞＞0.5×109/L的患者应用抗菌药物情况见表3。

表2 中性粒细胞＜0.5×109/L的患者应用抗菌药物情况Tab 2 Drug use in patients with neutrophils less than 0.5×109/L

表3 中性粒细胞＞0.5×109/L的患者应用抗菌药物情况Tab 3 Drug use in patients with neutrophils more than 0.5×109/L

2.6 抗菌药物总体应用情况

根据我院抗菌药物管理办公室的督查情况显示，我院2011年4月－2012年4月抗菌药物总应用率为64.10%，AUD为52.00DDDs/100人/天；血液科抗菌药物总应用率为44.41%，AUD为29.20DDDs/100人/天。本研究58例患者抗菌药物应用率达100%，总住院时间为1189d，总DDDs为805.25，AUD为71.84 DDDs/100人/天。应用特殊使用级抗菌药物情况如下：头孢吡肟2例、头孢匹罗3例、亚胺培南/西司他丁11例、比阿培南16例、万古霉素6例、利奈唑胺3例、伊曲康唑5例、伏立康唑3例、替考拉宁1例，具体见表4（表中药品均为注射剂）。

表4 总体应用抗菌药物情况Tab 4 The whole situation of antibiotics use

3 讨论

3.1 患者应用抗菌药物的合理性

恶性血液病患者化疗过程中应用的一些细胞毒性药和免疫抑制剂，大多可引起骨髓抑制进而引起中性粒细胞减少导致感染几率增加[5-7]。中性粒细胞减少期间出现的发热可能是潜在感染的一个重要征象。一旦发生感染，进展就非常迅速，很难控制。凡符合粒细胞缺乏伴发热定义的患者均需要经验性抗菌治疗，经验性用药强调降阶梯的治疗策略[8]。从表1可以看出，58例患者中有54例中性粒细胞＜2.0×109/L，其中有34例＜0.5×109/L；有54例出现发热症状，所以本研究中应用抗菌药物控制感染是合理的、必需的。

3.2 高危病例应用抗菌药物情况

中性粒细胞＜0.5×109/L伴发热体征的患者共34例，其中被评估为高危的患者29例，低危患者5例。高危患者需要静脉应用抗菌药物治疗，首先经验性静脉单一应用碳青霉烯类或头孢他啶、头孢吡肟中的任意1种。从表2可以看出，29例高危患者中10例单一应用抗菌药物和相关指南的推荐标准吻合；而另外19例除了初始经验治疗和指南一致外，在调整和二联用药时，选择了比指南范围更广的品种。其中9例在病原学及药敏试验结果明确的情况下，未针对病原菌选药，而是选用了第4代头孢菌素和喹诺酮类药，不符合相关标准。

3.3 低危患者应用抗菌药物情况

被评估为低危的患者，在门诊给予口服喹诺酮类药和阿莫西林/克拉维酸钾制剂，对于胃肠不能耐受或住院确诊感染的患者进行静脉用药。本组中包括被评估为低危的5位患者及其他24位患者均静脉应用了1～2种抗菌药物，无口服给药的患者，应用的品种和高危患者类似，有4例中性粒细胞＞2.0×109/L、发热37.5～38.0℃＜5 d的患者也静脉应用了头孢他啶、阿莫西林/克拉维酸钾、莫西沙星等，均属于不规范用药。对于这类患者，给药前应尽可能进行病原学检查，针对病原菌选用非限制使用类抗菌药物，并以口服给药为主。

3.4 抗菌药物选择的合理性

高危患者单一应用广谱抗菌药物后，可以待病情稳定下来，根据病情、CT、病原菌检查结果再调整用药。有研究[9]表明，血液病患者医院感染G+菌、G－菌、真菌分别占28.2%、59.8%、12.0%，前5位分别为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属、肺炎克雷伯、肠球菌。本研究58例患者的病原学检查结果示G+菌、G－菌、真菌感染分别占22.4%、39.7%、13.8%，合并G+菌、G－菌感染占13.8%，和文献报道[10]类似。对我院致病菌分析[10]表明，我院常见致病菌为大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌。亚胺培南治疗血液肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热安全、有效[11]；利奈唑胺是治疗恶性血液病患者中性粒细胞减少期并发G+菌感染的良好选择[12-13]；第3代头孢菌素加用氨基糖苷类则是对消化道感染或泌尿道感染的经验性治疗方案[9]。由表2、表3可知，在应用的药物中有针对G+菌的利奈唑胺、万古霉素，有针对G－菌的氨基糖苷类、其他β-内酰胺类（氨曲南），另外还有碳青霉烯类和第3、4代头孢菌素、夫西地酸等，这些药物的抗菌范围对恶性血液病患者化疗后感染的病原菌是有针对性的，也和相关指南、文献报道[10-13]选用的抗菌药物是相似的。

3.5 抗真菌治疗情况

对无法解释的长期高热，又明确检测出真菌孢子的，应接受预防性抗真菌治疗。2010 IDSA指南表明，对于应用抗菌药物4～7 d仍有持续性或反复性发热的患者，以及中性粒细胞减少＞7 d者，应考虑经验性治疗及进行侵袭性真菌感染的调查。本研究病原学检查结果，确诊真菌感染的有8例，均接受了抗真菌治疗，如口服伊曲康唑，静脉滴注伏立康唑、氟康唑。其他的未规范进行预防性抗真菌药疗。

3.6 综合治疗以降低抗菌药物临床应用相关指标

血液肿瘤科抗菌药物总应用率为44.4%，AUD为29.20 DDDs/100人/天。即使58例患者全部应用了抗菌药物，其AUD也只有71.84 DDDs/100人/天，这和这类患者住院时间较长有关。因此，血液肿瘤科抗菌药物AUD控制在规定标准30 DDDs/100人/天以下是完全能达到的。要降低血液肿瘤科抗菌药物临床应用相关指标，除了需考虑应用抗菌药物外，同时要患者做好自我防护，改善营养状况，输注丙种球蛋白、血小板等提高机体免疫力，配合应用集落细胞刺激因子[6-8]，以缩短粒细胞缺乏的时间，从而降低医院感染、降低抗菌药物临床应用相关指标。

4 结语

通过对58例恶性血液病患者化疗后感染应用抗菌药物情况进行分析，结果表明我院血液科抗感染治疗基本合理，但也存在一些不当之处。对于高危患者，预防用抗真菌药不够；对于非高危患者，所选用药物的级别和档次偏高，给药途径单一，与相关指南、《抗菌药物临床应用指导原则》及抗菌药物专项治理等要求存在一定差距，需持续改进。抗感染治疗对于恶性血液病患者粒细胞减少期间伴发热是必需的，但如何正确选用抗菌药物很关键，只有遵循相关指南，结合临床实践，积极寻找感染的证据，明确感染源，通过综合方案有的放矢地控制感染，才可降低血液肿瘤科抗菌药物临床应用相关指标。

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