3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物的合成

陈 玉，柏 舜

(中南民族大学化学与材料科学学院，武汉430074)

噻吩并嘧啶酮衍生物是一类具有良好生物活性和药理活性的稠杂环化合物［1，2］，具有抗菌抗病毒［3，4］、消炎镇痛［5］、抗焦虑、抗心律不齐［6］、抑制肥胖［7］、抑制纤维母细胞生长因子［8］等生物活性.这类化合物的合成可采用烯胺脂与异氰酸酯反应［9］、分子内邻酰基化反应［10］、Thio-Claisen 重排［11］、氮杂Witting反应［11-14］等方法，然而3-烷基取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的制备方法却未见报道.本文合成了 3 个新的 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物，并对其进行了结构表征.首先以1-甲基-4-哌啶酮、硫粉与氰乙酸乙酯为原料利用Gewald反应制得中间体 2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并［2，3-c］吡啶-3-甲酸乙酯 2［15］，再在醋酸酐催化下与原甲酸三乙酯反应生成乙氧基亚甲胺中间体3，最后与相应的伯胺反应得到目标产物4a～4c.该方法原料易得、条件温和、收率较高，目标化合物的合成路线如图1所示.

图 1 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物的合成Fig.1 Synthesis of 3-alkyl-7-methyl-5，6，7，8-tetrahydro-3H-pyrido［4'，3':4，5］thieno［2，3-d］pyrimidin-4-one derivatives

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

1-甲基-4-哌啶酮、氰乙酸乙酯、吗啡啉、硫粉、原甲酸三乙酯、胺、无水乙醇、乙酸乙酯、石油醚为国产或进口化学纯或分析纯.

核磁共振仪(BrukerAM-400/500Hz型，TMS内标)，磁力搅拌器(85-2恒温，金坛市科兴仪器厂)，恒温加热磁力搅拌器(DF-101s集热式，巩义市英峪予华仪器厂)，循环真空泵(SHZ-D(III)型，上海东玺制冷仪器设备有限公司)，旋转蒸发器(SHZ-III，上海亚荣生化仪器厂)，天孚牌系列电子天平(DT200-A，金羊砝码仪器有限公司)，电热鼓风干燥器(DGF-4AC，天津市泰斯特仪器有限公司)，三用紫外分析仪(ZF-I，上海顾村电光仪器厂)，电子天平(FA(N)/JA(N)系列MINQI∧O，上海民桥精密科学仪器有限公司)，柱色谱硅胶(200～300目，青岛海洋化工厂)，硅胶薄层板(GF254，武汉药科新技术开发有限公司).

1.2 实验方法

1.2.1 2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并［2，3-c］吡啶-3-甲酸乙酯2的合成

［15］，混合 2.66 g 1-甲基-4-哌啶酮 1(10 mmol)、0.32 g 硫粉 (10 mmol)和 1.14g 氰乙酸乙酯(10 mmol)于40 mL乙醇中，滴加2 mL吗啡啉，将反应混合物在60℃搅拌反应24h.冷却至室温后将反应液倒入150mL水中，产物过滤，用水洗涤至滤液无色，得2.5 g棕黄色粉末中间体2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并［2，3-c］吡啶-3-甲酸乙酯 2，产率 94%.1H-NMR(400 MHz，CDCl3):δ 6.07(2H，br s，NH2)，4.23(2H，q，J=7.0 Hz，CH2)，3.34(2H，s，CH2)，2.80～2.82(2H，m，CH2)，2.64(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.41(3H，s，NCH3)，1.30(3H，t，J=7.0 Hz，CH3).

1.2.2 乙氧基亚甲胺中间体3的合成

将0.45 g中间体2(2 mmol)，20 mL原甲酸乙酯，1.0 ml醋酸酐加至50 mL反应瓶中，加热回流反应6 h.冷却后减压蒸出过量的原甲酸三乙酯，得棕红色油状中间体3，不经纯化直接用于下步反应.

1.2.3 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并［4'，3'∶4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物(4a～4c)的合成

将0.56 g中间体3(2 mmol)，10 mL无水乙醇加至50mL反应瓶中，再缓慢加入3 mL伯胺，40℃下搅拌反应，TLC跟踪至原料点消失.减压浓缩，粗品用乙醇重结晶或用硅胶柱层析(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=9∶1)纯化得 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物(4a～4c).

1.2.4 目标化合物表征

3-正丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4(3H)-酮(4a):黄色粉末，产率 87%，m.p.114.9～116.4℃;IR(KBr):1657cm－1(C=O)，1570 cm－1(C=C).1H-NMR(400MHz，CDCl3): δ 7.88(1H，s，CH pyrimidinone)，3.95(2H，t，J=7.4 Hz，CH2)，3.62(2H，s，CH2)，3.14(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.75(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.48(3H，s，NCH3)，1.69～1.77(2H，m，CH2)，1.33～1.43(2H，m，CH2)，0.94(3H，t，J=7.4 Hz，CH3).13C NMR(125 M Hz，CDCl3):δ 162.5，157.7，145.8，131.1，129.5，122.4，53.7，51.9，46.4，45.5，31.5，26.0，20.0，13.6;LC-MS:278.1(M+H)+.

3-仲丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4(3H)-酮(4b):黄色粉末，产率 76%，m.p.119.8～122.1℃;IR(KBr):1657 cm－1(C=O)，1570 cm－1(C=C).1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.87(1H，s，CH pyrimidinone)，4.86～4.95(1H，m，CH)，3.66(2H，s，CH2)，3.14(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.79(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.49(3H，s，NCH3)，1.73～1.80(2H，m，CH2)，1.39(3H，d，J=7.2 Hz，CH3)，0.87(3H，t，J=7.4 Hz，CH3).13C NMR(125 M Hz，CDCl3):δ 162.0，157.6，143.3，130.1，129.4，121.8，53.3，51.6，50.8，45.0，29.1，25.5，20.3，10.1;LC-MS:278.1(M+H)+.

3-正丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4(3H)-酮(4c):黄色粉末，产率 91%，m.p.119.1～121.1℃;IR(KBr):1657 cm－1(C=O)，1570 cm－1(C=C).1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.88(1H，s，CH pyrimidinone)，3.91(2H，t，J=7.4 Hz，CH2)，3.61(2H，s，CH2)，3.13(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.74(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.47(3H，s，NCH3)，1.74～1.83(2H，m，CH2)，0.96(3H，t，J=7.4 Hz，CH3).13C NMR(125 M Hz，CDCl3):δ 162.5，157.7，145.8，131.1，129.5，122.4，53.7，51.9，48.1，45.5，26.0，22.8，11.1;LC-MS:264.1(M+H)+.

2 结果与讨论

2.1 合成条件

中间体2与原甲酸三乙酯在醋酸酐催化下生成乙氧基亚甲胺中间体3，该反应过程中原甲酸三乙酯既是反应溶剂又是反应物，增加它的量有助于产率的提高，但催化剂醋酸酐不可过量，否则产率下降甚至无法生成乙氧基亚甲胺中间体3，因过量的醋酸酐直接与中间体2反应生成了副产物5(见图2):白色粉末，1H-NMR(400 MHz，CDCl3):δ 11.21(1H，s，NH)，4.31(2H，q，J=7.2 Hz，CH2)，3.49(2H，s，CH2)，2.89(2H，t，J=5.6 Hz，CH2)，2.67(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.45(3H，s，NCH3)，2.25(3H，s，CH3)，1.36(3H，t，J=7.0 Hz，CH3).

图2 副产物5的生成Fig.2 Synthesis of by-products 5

产物3无需后处理，可直接用于下一步反应，以无水乙醇作溶剂，在40℃可直接与伯胺环得到较高产率的目标产物.该反应过程中，提高反应温度和延长反应时间，均未能提高产率，故以40℃和8h反应为佳.由于反应步骤相对较少，相应的副产物也少，故分离过程比较方便简单，用乙醇重结晶或用硅胶柱层析分离即可获得较纯的产物.

2.2 目标化合物的波谱特征

化合物4a～4c的1H-NMR图谱中，化学位移(δ)7.87～7.88 有一单峰为嘧啶环上 N=CH 质子信号，3.61～3.66、3.13～3.14、2.74～2.79 分别为哌啶环上3个亚甲基的质子信号，哌啶环上N-CH3质子信号在2.47～2.49以单峰的形式出现.13CNMR图谱中，δ在约162和145处分别为嘧啶环上C=O 和 CH 的特征信号，δ在约 122、129、131、157分别为噻吩环上4个季碳的信号，δ在约45处为哌啶环N上甲基碳的信号.IR图谱中，在1657 cm－1附近出现较强的羰基吸收峰，可确认合成了3-烷基取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮.

3 结语

采用经典的Gewald反应经3步合成了3个未见报道的 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物，其结构经1H-NMR、13C-NMR、IR、MS确证.该研究合成方法原料易得，操作简单，反应时间短，反应条件温和，后处理方便，收率高，为3-烷基取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮类化合物的深入研究奠定了良好的基础.

参考文献

［1］Shishoo C J，Shirsath V S，Rathod I S，et al.Design，synthesis and antihistaminic H1 activity of some condensed 3-aminopyrimidin-4(3H)-ones［J］.Eur J Med Chem，2000，35(3):351-358.

［2］胡海军，严 凯，陈 鸿，等.噻吩并嘧啶酮衍生物的合成及其抑茵活性［J］.化学研究与应用，2012，24(1):31-36.

［3］Rashad A E，Shamroukh A H，Abdel-Megeid R E，et al.Synthesis，reactions，and antimicrobial evaluation of some polycondensed thienopyrimidine derivatives［J］.Synth Commun，2010，40(8):1149-1160.

［4］Shetty N S，Lamani R S，Khazi I A M，et al.Synthesis and antimicrobial activity of some novel thienopyrimidines and triazolothienopyrimidines［J］.J Chem Sci，2009，121(3):301-307.

［5］Castro A，Jerez M J，Gil C，et al.CODES，a novel procedure forligand-based virtualscreening:PDE7 inhibitors as an application example［J］.Eur J Med Chem，2008，43(7):1349-1359.

［6］Carpenter A J，Al-Barazanji K A，Barvian K K，et al.Novel benzimidazole-based MCH R1 antagonists［J］.Bioorg Med Chem Lett，2006，16(19):4994-5000.

［7］Alagarsamy V，Meena S，Ramseshu K V，et al.Synthesis，analgesic，anti-inflammatory，ulcerogenic index and antibacterial activities of novel 2-methylthio-3-substituted-5，6，7，8-tetrahydrobenzo(b)thieno［2，3-d］pyrimidin-4(3H)-ones［J］.Eur J Med Chem，2006，41(11):1293-1300.

［8］Crespo M I，Pagès L，Vega A，et al.Design，synthesis，and biological activities of new thieno［3，2-d］pyrimidines as selective type 4 phosphodiesterase inhibitors［J］.J Med Chem，1998，41(21):4021-4035.

［9］Ivachtchenko A，Kovalenko S，Tkachenko O V，et al.Synthesis of substituted thienopyrimidine-4-ones［J］.J Comb Chem，2004，6(4):573-583.

［10］Vovk M V，Bolbut A V，Boiko V I，et al.Synthesis of 2-Trihalomethyl-3，4-dihydrothieno［2，3-d］pyrimidin-4-ones［J］.Chem Heterocycl Compd，2004，40(3):370-376.

［11］丁明武，孙 勇，刘小鹏.2-氨基-4H-咪唑啉-4-酮衍生物的快速平行合成法［J］.高等学校化学学报，2003，24(8):1424-1426.

［12］丁明武，刘钊杰.氮杂Wittig反应的最新进展［J］.有机化学，2001，21(1):1-7.

［13］胡扬根，吕茂云，宋鹤丽，等.2-氨基噻吩并［2，3-d］嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成［J］.有机化学，2005，25(3):295-298.

［14］胡扬根，丁明武，咪唑啉酮类杀菌剂的研究进展［J］.华中师范大学学报:自然科学版，2005，39(4):490-494.

［15］Aurelio L，Valant C，Figler H，et al，3-and 6-Substituted 2-amino-4，5，6，7-tetrahydrothieno［2，3-c］pyridines as A1 adenosine receptor allosteric modulators and antagonists［J］.Bioorg Med Chem，2009，17(20):7353-7361.