地西他滨联合半剂量CAG方案治疗骨髓增生异常综合征

伏媛 朱华渊 徐佳岱 谌廷妹 吴微 钱思轩 李建勇 刘澎

1 临床资料

1.1 病例 患者男，68岁，2011年7月4日因“确诊骨髓增生异常综合征(MDS)5月”入院。患者1月28日体检发现贫血，入住当地医院诊断为铁粒幼细胞性贫血，予维生素B6、重组人促红细胞生成素(EPO)、复方皂矾丸治疗后贫血改善。3月4日外院复查骨髓常规及活检:MDS-RA，予沙利度胺及安特尔治疗，但贫血改善不明显。5月5日我院血常规:白细胞3.8×109/L，血红蛋白50 g/L，血小板65×109/L;染色体:46，XY［20］;骨髓常规及活检:骨髓增生异常综合征-难治性血细胞减少(MDS-RCMD)。5月19日起予地西他滨(达珂)联合半剂量CAG(阿糖胞苷+阿克拉霉素+重组人粒细胞刺激因子)化疗，粒细胞缺乏(粒缺)期并发颈部软组织感染，予抗感染及输血等对症治疗后好转。7月4日为再次巩固治疗入院。入院查体:一般生命体征平稳，轻度贫血貌。皮肤黏膜无瘀点瘀斑，胸腹、四肢皮肤见少许皮疹，暗红色。全身浅表淋巴结未及。眼睑不肿，唇无发绀，牙龈无肿胀，口腔无溃疡，扁桃体无肿大。胸骨无压痛，心肺听诊阴性。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢局部皮肤褪皮，无浮肿。

1.2 辅助检查 血常规:白细胞 19.4×109/L，血红蛋白 67 g/L，血小板 171×109/L;血生化:白蛋白32.1 g/L，乳酸脱氢酶(LDH)170 U/L，血清铁蛋白1030.0μg/L;骨髓常规:MDS-RCMD;染色体:46，XY［20］;大小便常规、胸片及心电图均无异常。

1.3 诊断 MDS-RCMD。

1.4 治疗 7月5日起予地西他滨(达珂)联合半剂量CAG治疗，7月14日出现粒缺(图1A)，7月15日出现高热伴畏寒、咳嗽，肺部听诊呼吸音粗，无音，予经验性抗感染治疗。发热未控制，且口腔内出现霉菌斑，血培养阴性，7月20日复查血培养，调整抗生素为:美罗培南、利奈唑胺联合伏立康唑，7月22日胸部CT:双肺多发斑片、斑点、索条及网状影，部分病灶较模糊;两侧胸腔少量积液;两下肺胸膜下少许条索影，两侧胸膜增厚、粘连(图2A)。7月26日患者突发急性左心衰，予吸氧、利尿及硝酸甘油对症处理后症状好转。第2次血培养示肺炎克雷白菌;痰涂片见少量革兰阴性球菌，7月30日抗生素调整为:哌拉西林钠他唑巴坦、莫西沙星联合伏立康唑。8月2日胸部CT:与7月22日相比，两肺新出现弥漫斑片、条索状影，呈网格状改变;两侧胸膜粘连、增厚;两侧胸腔中量积液(图2B)。8月3日1-3β-D葡萄糖抗原、半乳甘露聚糖抗原(G、GM)试验均阳性，结核抗体和痰真菌培养阴性，痰涂片未见真菌孢子，结合症状及辅助检查，考虑真菌感染，8月4日换用卡泊芬净抗真菌，予大剂量甲强龙治疗间质性肺炎。8月18日胸部CT:与8月2日CT相比，两肺斑片、条索、结节状病灶减轻;两侧胸腔积液消失(图2C)。8月19日血常规:白细胞6.7×109/L，血红蛋白75 g/L，血小板118×109/L。停用抗生素，激素改予泼尼松龙口服。考虑患者骨髓造血功能已恢复，感染好转，8月20日予出院，院外继续口服伏立康唑。9月16日查胸部CT:与8月18日CT相比，病灶大部分吸收，双上肺少许陈旧灶(图2D)。

1.5 疗效 患者体温正常，感染控制，血小板恢复正常，贫血好转，血红蛋白稳定在＞75 g/L，脱离了输血依赖。

2 讨论

MDS是一组起源于造血干/祖细胞的克隆性疾病，以造血细胞凋亡亢进和病态造血为特征，是引起老年患者全血细胞减少的一种常见原因［1］，具有向急性髓细胞白血病(AML)转化的风险，对传统治疗反应差，转为AML后缓解率低、预后差、治疗相关并发症和死亡率高。在临床上MDS依国际预后积分系统(IPSS)危度分组，低危和中危-1患者，采用对症治疗刺激造血能力，提高造血效率，来改善患者的生活质量;中危-2和高危患者，则予高强度的化疗以根除恶性克隆，恢复正常造血，延长患者的生存时间。

2.1 达珂的作用机制、治疗MDS的指征及疗效 关于MDS的具体发病机制尚不明确，但已证实DNA甲基化异常，尤其是抑癌基因的高甲基化失表达在MDS和白血病的发病中起重要作用。DNA过甲基化影响基因表达的调控和基因组的稳定性，被认为与肿瘤的形成相关［2］。达珂是脱氧胞苷酸类似物，属于抗代谢药物，在体内体外均能与DNA甲基转移酶(DNMT)结合，并在DNA复制的过程中参入到DNA中并与DNMT永久结合，使细胞内DNMT的浓度降低，从而使抑癌基因恢复正常的去甲基状态，使细胞恢复正常的分化、衰老及凋亡的演变过程［3-4］。1993年首次报道达珂对MDS治疗有效［5］，且用药后部分有异常核型的患者可恢复正常核型［6］。FDA和欧盟分别于2002年和2003年批准5-氮杂胞苷(5-aza)用于各种类型MDS的治疗;达珂抑制 DNA甲基化的活性是5-aza的30倍［7］，2006年FDA批准达珂用于MDS的治疗，适用于初治和治疗过的MDS、所有FAB亚型原发或继发MDS及IPSS积分为中危-1、中危-2及高危 MDS患者［8］。达珂治疗MDS的完全缓解率约为30%，联合骨髓移植能提高患者总体生存率，但不增加移植相关不良反应［9-10］;接受达珂治疗后患者的健康状况较治疗前明显改善，生存质量提高［11-12］。我们报道的该例患者按IPSS分组为中危-1，有严重贫血和明显的出血倾向，予多种保守治疗效果均不明显，已出现输血依赖，考虑疾病进展，结合患者病情及对前期治疗的反应，选用了达珂联合半剂量CAG方案。

2.2 达珂治疗MDS的不良反应及预后评价 由于MDS患者的造血储备能力不佳，对强烈化疗的承受能力差，易发生严重而持久的骨髓造血功能抑制。临床试验发现，小剂量达珂治疗MDS发生骨髓抑制的概率及严重程度低于传统方案，这可能与达珂通过去甲基化诱导肿瘤细胞凋亡有关［13］。小剂量达珂治疗MDS常见的Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应主要为粒细胞和血小板减少，血红蛋白减低较轻［14］，Ⅲ～Ⅳ级的非血液学不良反应主要有:发热、败血症、肺炎、心血管疾病、胃肠道反应、黏膜炎等［15］;但通过积极对症治疗后基本上所有患者均能安全恢复，总体治疗过程相对安全，耐受性好。MDS患者应用达珂第1疗程中大多会出现Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制，而第2疗程骨髓抑制程度明显减轻，外周血各系恢复时间也缩短［16］;阿糖胞苷治疗MDS发生严重骨髓抑制的概率约为88%［13］，达珂对骨髓抑制的发生率明显低于阿糖胞苷。该例患者应用达珂的2个疗程中均出现较严重的骨髓抑制，外周血三系减低，以中性粒细胞和血小板更明显，但第1疗程结束后骨髓抑制情况更严重、更持久(图1A、B、C)，这与之前的报道一致。这可能是MDS患者自身的正常造血储备能力差、治疗前外周血较低以及达珂本身的细胞毒作用等综合作用的结果;但与之前报道不同的是，该例患者2疗程中均出现粒缺、发热和感染(图1D)，第2疗程感染更严重、更持久;提示达珂治疗MDS发生感染的严重程度并不完全与骨髓抑制的程度及持续时间相关，可能还和病态造血、患者的一般状况及对病原的敏感程度相关。另外，该例患者第2疗程CT结果提示间质性肺炎，给予大剂量甲强龙治疗有效，但目前尚未发现有关达珂能引起肺间质性病变的报道。

2.3 达珂治疗MDS的预后影响因素及疗效评价 达珂治疗MDS的预后与治疗前的血红蛋白、血小板及核型无关，而与IPSS分组、LDH、年龄及血小板对治疗的反应相关。LDH大于正常值1.5倍是不良预后因素，血小板对治疗的反应与总生存时间密切相关［15-17］。达珂治疗后患者骨髓平均受抑期约5周，未缓解者甚至需要更长时间才能脱离输血，所以达珂治疗MDS临床可评价疗效的时间应＞2疗程［15］。我们报道的患者治疗前LDH正常，IPSS分组为中危-1，2疗程中血小板对治疗均敏感，且以第2疗程更明显;2疗程后评价疗效显示，患者血小板基本恢复正常，血红蛋白明显提升，基本脱离了输血依赖。

总之，该患者接受达珂联合半剂量CAG化疗后血液学改善明显，说明达珂治疗老年MDS疗效确切;但两疗程中均发生了长期的严重骨髓抑制、粒缺感染，提示达珂治疗老年MDS应警惕化疗后发生长期严重血液学毒性及并发感染的风险。

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