黄连解毒固体分散体制备方法及质量评价

张遂平，郭芳茹，苑青艳，杨慧敏，杨 果

(河南亚卫动物药业有限公司，郑州450008)

固体分散体系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体系所采用的制剂技术称为固体分散技术，通过此技术可使药物高度分散，增加药物表面积，促进药物的溶解与吸收，从而提高药物制剂的生物利用度，增加药效。目前文献报道的有关不溶于水的化药作为固体分散体，单体中药固体分散体的研究大多是将中药提取物制成固体分散体。但是每种中药的成分都非常复杂，中药药效的发挥是各种成分共同作用的结果，只使用其单一成分难免会造成疗效的降低和材料的浪费。试验将复方中药微粉200目，以黄连解毒散中的盐酸小檗碱溶出度为指标，通过一系列对比和正交试验，制备出黄连解毒固体分散体。通过对黄连解毒固体分散体的性状、粒度、含量及稳定性等方面对其进行质量评价。

1 材料

1.1 仪器 色谱仪:Agilent 1100高效液相色谱系统;KQ2200E型超声波清洗器;DXF-600A型多功能粉碎机;SHH-250SD型药品稳定性试验箱，SHH-100GD型药品加速试验箱，重庆市永生实验仪器厂产品;溶出度测定仪;真空干燥箱。

1.2 试剂与药品 黄连、黄芩、黄柏、栀子，均为亳州市京皖中药饮片厂产品，批号分别为:20090601、20090501、20090721、20091012;盐酸小檗碱对照品:批号Z0220712，含98.7%，中国兽医药品监察所;黄连解毒散固体分散体，河南动物药业有限公司产品，批号 20100225、20100226、20100227;黄连解毒散，河南亚卫动物药业有限公司产品，批号201001131;乙腈、聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30)等试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 单因素试验 设计单因素试验，考察中药粉碎细度、制备工艺、溶剂用量及浸润时间、载体种类和载体比例对固体分散体溶出度的影响，试验内容及结果如表1所示。

表1 单因素试验结果

盐酸小檗碱溶出度的测定方法:精密称取黄连解毒固体分散体3 g，置于溶出杯中，温度(37±0.5)℃，溶出介质为900 mL，0.1 mol/L的盐酸(脱气处理)，转速为100 r/min，于 5、10、15、30、45、60、90 min取样5 mL，采用微孔滤膜过滤，同时补加等量的人工胃液，按照HPLC法测定样品中盐酸小檗碱的含量[1]，色谱条件如下:色谱柱为Alltima C18(4.6 mm × 250 mm，5 μm)，流动相为乙腈-2 mL/L磷酸水溶液(30∶70)，柱温30℃，流速1.0 mL/min，检测波长为345 nm，进样量为10 μL。

2.2 多因素试验优化处方和工艺 采用三因素三水平正交试验的方法对载体和药物的比例、熔融温度和搅拌时间进行优化，按照正交试验表制备出固体分散体样品。

黄连解毒固体分散体的制备工艺为:在黄连解毒散200目中药微粉中加入适量乙醇将药物浸润;再将载体PEG6000加热熔融，泊洛沙姆F68用适量乙醇溶解，将载体与被浸润的药物混合，加热条件下匀速搅拌一段时间，待溶剂挥发后，迅速置于-4℃使之固化，于真空干燥器中干燥后，粉碎、过5号筛、分装即得。

按照2.1的方法测定溶出度，并对结果进行方差分析，结果如表2、3所示。

正交试验分析结果表明三个因素对黄连固体分散体的体外溶出度的影响程度为:搅拌时间＞温度＞载体与药物比例。搅拌时间越长、随温度的升高，体外溶出度越高，由于PEG6000作为载体而存在，其用量太少不利于熔融状态固体分散体的固化，用量太多时，不利于溶剂的挥发和粉碎，综合考虑各因素，最终优化的工艺条件为:药物∶载体=3∶1，搅拌温度为100℃，搅拌时间为1 h。

表2 正交试验结果

表3 正交试验方差分析结果

2.3 溶出度测定[2]

2.3.1 中药散剂-载体物理混合物的制备 按照黄连解毒固体分散体的处方，取适量黄连解毒散中药粉与PEG6000和泊洛沙姆均匀混合即得。

2.3.2 测定方法 精密称取黄连解毒固体分散体3 g，置于溶出杯中，温度(37±0.5)℃，溶出介质为900 mL 0.1 mol/L的盐酸(脱气处理)，转速为100 r/min，于 5、10、15、30、45、60、90 min 取样5 mL，采用微孔滤膜过滤，同时补加等量的人工胃液，按照HPLC法测定样品中盐酸小檗碱的含量，三批在90 min时的平均溶出度为93.2%，测定结果如图1所示。

图1 黄连解毒散固体分散体与普通散剂和物理混合物的溶出度比较

由图可知，黄连解毒固体分散体与普通散剂和载体物理混合物相比，有较好的溶出行为，且重现性较好。

2.4 基本性质及含量测定 参照参考文献[3]，测定以下检测指标。

2.4.1 性状 取适量样品在明亮处观察，为色泽均匀的黄棕色粉末，无花纹，色斑。

2.4.2 粒度 称取100 g样品，置5号药典筛内，通过5号筛的样品平均为96.3%。

2.4.3 流动性 采用注入法，测得的平均休止角为25°左右，说明流动性较好。

2.4.4 水分 采用减压干燥法，水分平均含量为5.3%，结果如表1所示。

2.4.5 含量 采用高效液相色谱法[4]，色谱柱为Alltima C18(4.6 mm ×250 mm，5 μm)，柱温30 ℃，流动相:乙腈 -2 mL/L磷酸水溶液(体积比为30∶70)，检测波长为 345 nm，流速为 1.00 mL/min。

三批黄连解毒固体分散体中盐酸小檗碱的平均含量为12.98 mg/g，结果如表1所示。

2.5 加速试验 将三批黄连解毒固体分散体粉末置于培养皿中，摊成厚度小于5 mm的薄层，置于药物稳定性试验箱中，在温度为40℃ ±2℃，RH75%±5%的条件下放置6个月，试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，对黄连解毒固体分散体的外观、盐酸小檗碱的含量和溶出度进行考察，与0 d结果比较。

表4 黄连解毒散固体分散体质量评价结果

三批黄连解毒固体分散体的外观性状均为黄色粉末，其它数据如表5。

采用单因素试验和正交试验确定的处方和工艺条件制备出3批黄连解毒散固体分散体样品，并对盐酸小檗碱的含量、溶出度及制剂稳定性进行了考察，溶出度结果分别为 93.23%、92.40%、92.12%，在加速条件下放置6个月，性状和含量无明显变化，说明该工艺稳定可靠，适用于制备黄连解毒散固体分散体。

表5 黄连解毒固体分散体加速试验稳定性

3 讨论

由于影响固体分散体溶出度的因素很多，试验先采用单因素试验的方法对制备工艺、载体种类、溶剂用量等因素进行了考察，再采用正交试验的方法对处方和工艺进行优化，得出制备黄连解毒散固体分散体理想的工艺条件。

试验中发现使用不同的载体材料，对药物的溶出度影响较大，PEG6000的助溶效果优于PVPk30和F68，可能是聚乙二醇类载体材料的分子量大，且分子是由两列平行的螺状链组成，经熔融再凝固时，螺旋的空间造成晶格的缺损，这种缺损可改变结晶体的性质，如溶解度、溶出速率、吸附能力以及吸湿性等[5]。载体材料首先可提高药物的可润湿性，如泊洛沙姆F68作为一种表面活性剂，具有増溶和润湿作用[6]，因此药物的溶出速率和吸收速率均可得到相应提高，保证了药物的分散性，加快其溶出和吸收，另外载体材料对药物有抑晶作用，在溶剂蒸发过程中，由于氢键作用和络合作用使粘度增大，阻碍了药物分子形成结晶[7]。管清香[8]研究报道，联合载体制备的固体分散体的溶出速率比单一载体的固体分散体快，与本试验的研究结果相一致。

试验对黄连解毒固体分散体的外观形状、粒度、水分、流动性进行了考察，均符合药典要求，体外溶出行为良好，重现性好，因此该药属于一种速释型固体分散体，在胃肠道中可迅速释放，保证了药效的迅速发挥。

稳定性考察中溶出度的降低可能是由于药物有效成分的降解或固体分散体的老化引起的，固体分散体在贮存过程中可能会变硬、析出晶体，从而降低药物的体外溶出度和生物利用度，处方和制备方法不当或贮存条件不适合时，老化速度会加快[9]，本产品通过6个月的加速试验，外观无明显变化，溶出度和含量无明显下降现象，说明该固体分散体的载体材料和制备方法合理，在40℃以下储存是比较稳定的。

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[3]中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典2010年版[S].

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