胃食管返流病患者应用黛力新疗效观察

李坚 李璟寰 林煜光

胃食管返流病(gastroesophagecal reflux discase，GERD)是指胃十二指肠内容物反流入食管，引起不适症状和(或)并发症的一种疾病，包括非糜烂性食管反流(Non-erosive reflux disease，NERD)，反流性食管炎(RE)，Barrett食管(BE)。以烧心、反酸、嗳气、反食、胸骨后疼痛等一组临床症状反复发作为主要症状。目前临床上针对上述症状主要采取改变生活方式、抑酸、促胃动力治疗。但部分患者治疗效果不佳。越来越多研究表明，焦虑、抑郁、失眠等精神、神经症状是GERD 临床上常见的心里障碍［1，2］，针对于此，作者选择了123例常规治疗疗效不佳的GRED患者，在原治疗方案的基础上联合应用氟哌噻吨美利曲辛，以研究抗抑郁药黛力新在GRED患者中的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 作者收集北京大学深圳医院2011年10月至2012年9月门诊经过规律、不规律治疗3月以上，平均(5.6±1.9)月，效果不佳的GERD(NERD，RE)患者123例。其中NERD 82例，男:34例、女:48例，年龄:18～72岁;RE 41例，男:18例，女:23例，年龄:18～76岁。入选标准:1、有明确的反酸、烧心、胸骨后疼痛的症状，经3个月或大于3个月的常规治疗〔质子泵抑制剂(奥美拉唑等)，促动力药(吗丁啉、莫沙必利等)，黏膜保护剂(瑞巴派特、替普瑞酮、中成药等)，双歧杆菌等治疗〕症状未缓解者;2、经US、上消化道钡餐或胃镜检查诊断，其中9例患者通过24 h动态pH试验诊断，并排除恶性病变，胃手术史及其他器质性胃肠疾病;3、排除:同时患有其他器质性疾病的患者、孕妇及哺乳期妇女、明显肝、肾功能损害者。4、HP感染与否均可入选。患者临床表现详见附表1。

1.2 病例剔除标准 不能完成疗程者，有药物过敏者。

1.3 GERD患者应用质子泵抑制剂(奥美拉唑等)，促动力药(吗丁啉、莫沙必利等)，黏膜保护剂(瑞巴派特、替普瑞酮、中成药等)，双歧杆菌等治疗维持不变的基础上我们加用氟哌噻吨美利曲辛10.5 mg，2次/d，口服治疗，第二次服药最好在下午4点服用以免影响患者睡眠。

2 结果

2.1 入选的82例对症治疗3月以上效果不佳的NERD患者(其中47例合并有Barrett食管)在维持原用药方案基础上加用黛力新10.5 mg，2次/d，口服，治疗过程中有7例(单纯NERD者2例、NERD合并Barrett食管者5例)中途无明确原因自动退出，75例患者完成2月治疗。治疗起效期从6～30 d，平均为(16.8±10.1)d。10例(单纯NERD者3例、NERD合并Barrett食管者7例)患者2月疗程结束无效，我们推荐其到心理科门诊进行Hamilton焦虑量表(HAMA)、Hamilton抑郁量表(HAMD)评分，明确焦虑或抑郁状态后进行标准抗抑郁治疗。本组患者加用黛力新治疗有效率86.7%(65/75)(单纯NERD者总有效率为90.9%(30/33)、NERD合并Barrett食管者总有效率为83.3%(35/42)，详见附表2。

2.2 入选的41例治疗3月以上效果不佳的RE患者在维持原用药方案基础上加用黛力新10.5 mg，2次/d，口服，治疗过程中有2例中途无明确原因自动退出治疗，39例患者完成2月治疗，治疗起效期从3～28 d，平均为(14.8±7.8)d。3例患者2月疗程结束无效，作者推荐其到心理科门诊进行HAMA、HAMD评分，明确焦虑或抑郁状态后进行标准抗抑郁治疗;本组患者加用黛力新治疗总有效率为92.3%(36/39)。

表1 患者临床表现

表2 联合黛力新治疗后疗效

3 讨论

GERD是由于胃、十二指肠内容物反流入食管引起的症状或组织损害，胃食管返流病分为:1、非糜烂性食管反流(Non-erosive reflux disease，NERD);2、反流性食管炎(RE);3、Barett食管(BE)。胃食管返流病以烧心、反酸、嗳气、反食、胸骨后疼痛等一组临床症状的患者，人群中约有10% ～25%［4，5］。GERD 的发病机制复杂、原因众多分为:1、胃食管连接处抗反流屏障异常既食管下括约肌(LES)压力降低，LES抗反流功能受神经控制也受消化道其他激素的影响;2、食管酸廓清及其异常既食管排空和唾液中和，可能与重力作用有关;3、食管上皮对酸性损伤的防御:上皮前防御是指防止反流的胃酸中H－与上皮表面直接接触的因素(包括表面黏液层、不移动水层和表面HCO-浓度)，上皮防御是上皮固有层有分泌能力的复层鳞状上皮、其在结构和功能上均有防御酸损害的作用，上皮后防御酸对组织的损害主要依靠血液供应;4、胃排空异常，胃高分泌率，十二指肠胃返流［6］。近年来有研究认为NERD于RE是两种独立的疾病，二者并非GERD的不同阶段，其发病机制也可能不同［7］，认为 NERD是一组异质性疾病，通过不同机制产生相似的反流症状，包括:1、反流症状与酸反流呈正相关;2、症状与食管对生理剂量的酸反流敏感性增高相关［8，9］;3、症状与酸反流无关，而与非酸性刺激(如胆汁)或食管动力异常有关［10］。因此认为NERD对抑制胃酸的治疗反应差异很大，总体而言其治疗效果不如RE。

GERD的治疗目的是消除症状，提高生活质量，治愈食管炎，预防复发和防止并发症。目前的治疗主要是改变生活方式和药物治疗。大量研究提示，PPI疗效明显优于H2RA和安慰剂，应作为首选方法。PPI治疗无效者＞50%为非酸反流，考虑抗反流治疗［11-14］。

黛力新是小剂量氟哌噻吨与小剂量美利曲辛的合剂:氟哌噻吨小剂量作用于突触前膜D2受体促进胆碱酯酶的合成和释放，增加突触间隙胆碱酯酶含量;美利曲辛抑制突触前膜对NE和5-HT的再摄取作用增加突触间隙中的单胺类递质含量达到抗焦虑抑郁的效果、抗胆碱能改善患者的精神状况的作用，还可以调节患者的胃肠排空，从而改善患者上腹痛等不适症状。

作者没有给患者诊断焦虑、抑郁状态，也没有诊断焦虑、抑郁症，只是告知患者目前对症治疗效果不佳，作者在维持原治疗方案的基础上加用黛力新2个月，用以调节胃肠排空和改善精神状态，以期改善烧心、嗳气、腹胀及腹痛等不适症状。仅7.3%(9/123)的入选患者无故退出研究，提示患者对该种抗抑郁药物治疗有良好的医学依从性，在NERD患者中黛力新的运用没有明显的抵触心理，符合患者的心理预期。研究样本人群114名患者中均未诉明显胃肠道不适等不良反应，提示黛力新在GERD患者中耐受性良好。

75例NERD患者完成2月治疗，加用黛力新治疗有效率为86.7%(65/75)，其中单纯NERD者有效率为90.9%(30/33)、NERD合并Barrett食管者有效率为83.3%(35/42)。结果低于马氏［15］报告的雷贝拉唑20 mg，2次/d口服+黛力新10.5 mg，2次/d口服的治疗NERD的总有效率96.5%(55/57)(Pearson χ2P=0.052，Fisher’s exect P=0.064)，这可能与本组入选患者为难治性NERD(常规对症治疗3个月效果不佳)有关。比较 NERD合并 Barrett食管者有效率(83.3%)和单纯 NERD 者有效率(90.9%)，Pearson χ2=0.92，P＜0.05，说明两者治疗有效率差异没有统计学意义，提示对于单纯NERD和NERD合并Barrett食管患者，加用黛力新治疗总体有效率相同;39例RE患者完成2月治疗，治疗起效期从3～28 d，平均为(14.8±7.8)d，3例患者2月疗程结束无效，本研究RE患者加用黛力新治疗有效率为92.3%(36/39)。经统计推断，黛力新对于NERD患者治疗有效率的95%可信度区间［76.84%，93.42%］，对RE的治疗总体有效率的95%可信度区间［79.12%，98.38%］。与大量不联合抗抑郁药物的NERD、RE治疗有效率［16-20］相比，可以认为对于对症治疗3个月无效的难治性患者，这样的治疗有效率是可以使患者受益，并值得临床运用的。

本研究表面，黛力新对于常规治疗(质子泵抑制剂(奥美拉唑等)，促动力药(吗丁啉、莫沙必利等)，黏膜保护剂(瑞巴派特、替普瑞酮、中成药等)，双歧杆菌等)后反应不佳的GERD患者可以确切的改善症状，预防并发症;不良反应发生率低(胃肠道反应少);与消化道常用药物无共同竞争性受体，可以和抑酸剂、促动力剂、黏膜保护剂等药物联合使用，并收到良好疗效;性价比合理，符合GERD患者对于用药的心理预期。提示对于GERD(NERD、RE)患者联合应用黛力新治疗，可以缩短治疗周期、得到确切的临床效果，有良好的社会效益和经济效益，值得临床推广。

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