1-取代-4,5-二(4-氯苯基)咪唑的合成和结构表征

刘 举，徐嘉瞳，王 洋，滕鹏飞，敬春燕，徐利锋*，符秀娟

(1.辽宁大学 药学院，辽宁 沈阳 110036； 2.海南职业技术学院，海南 海口 570216)

咪唑是一些具有较高生物活性的物质，是生物素、组氨酸、组胺、嘌呤类核苷酸、毛果芸香碱等化合物共有的分子片段，它们在很多方面均展示出令人感兴趣的生物活性[1]. 4,5-二芳基咪唑及其衍生物作用于多个重要的生物靶点，如在Na+通道阻滞剂[2]、分裂素蛋白激酶(p38 MAP激酶)抑制剂[3]、B-Raf 激酶抑制剂[4]、5-脂肪氧化酶抑制剂[5]、COX-2 抑制剂[6]和大麻受体-1 (CB1) 拮抗剂[7]等诸多方面显示出广泛的药理学活性. 4,5-二芳基咪唑及其衍生物具有这些广泛的生物活性引起了药物化学工作者们极大的兴趣，促使药物化学工作者不断开发合成4,5-二芳基咪唑及其衍生物的新方法和新化合物.

目前，关于合成1-取代-4,5-二芳基咪唑的文献报道比较少. 作者合成了六个目标化合物(6a-c和7a-c). 首先，对氯苯乙酸经三氯化磷氯代后与氯苯经F-C酰基化反应制备对氯苯偶酰中间体(3)，再经二氧化硒氧化得对氯苯偶酰(4),4再与多聚甲醛经环合反应制得4，5-二-(4-氯苯基)咪唑(5)，5分别与氯乙酸乙酯、α-溴代对氯苯乙酮、3-氯丙基吗啉反应得到3个化合物(6a-c). 利用化合物6a的酯羰基分别与乙醇胺、N，N-二甲基乙二胺、二乙醇胺经亲核取代反应得到3个1-取代乙酰胺类-4,5-二-(4-氯苯基)咪唑类化合物(7a-c). 其合成路线如图1所示.

图1 目标化合物的合成路线Fig.1 The synthetic route of the target compounds

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

北京泰克X24 数字显示显微熔点测定仪, 温度未经校正；核磁共振氢谱采用Bruker公司AVANCE-600型超导核磁共振仪测定，TMS 为内标；红外光谱采用Perkin Elmer公司Spcetrum one型红外光谱仪测定( KBr 压片). 柱层析和薄层色谱(TLC)用硅胶GF254为青岛海洋化工厂产品；1-(3-氯丙基)吗啉按文献[8]方法合成. 其余所用试剂均为市售分析纯.

1.2 合成方法

1.2.1 对氯苯偶酰(3)的合成

取250 mL干燥茄形瓶，加入对氯苯乙酸(50.0 g，293.1 mmol)、三氯化磷(20.2 g，146.6 mmol)，升温至100 ℃反应1 h后，冷却至室温后向上述反应液中加入235 mL干燥的氯苯，上清液倒入含有氯化铝(39.1 g，292.9 mmol)的烧瓶中，缓慢升温至80 ℃反应1 h. 冷却，倒入300 g碎冰和120 g浓盐酸的混合物中，有固体析出. 过滤，正己烷洗涤，得粗产物，粗产物经硅胶柱层析(V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)= 20∶1)分离得白色固体产物58.0 g，产率74.7%. m p 109～111 ℃(与文献值[9]108～110℃一致).

1.2.2 对氯苯偶酰(4)的合成

取化合物3(15.0 g，56.6 mmol)溶于80 mL二甲基亚砜，升温至140 ℃，分批加入二氧化硒(12.6 g，113.5 mmol)，反应4 h，TLC检测反应结束，趁热过滤，滤饼用热的1,4-二氧六环洗涤，滤液倒入600 mL水中，将产生的沉淀过滤，滤饼用冷水洗涤，合并两次得到的滤饼干燥得粗产物，粗产物经1，4-二氧六环重结晶得黄色针状产物12.8 g，产率81.1%；m p 195～197 ℃(与文献值[10]195～198 ℃一致).

1.2.3 4，5-二对氯苯基咪唑(5)的合成

取250 mL茄形瓶，加入对氯苯偶酰4(10.0 g，35.8 mmol)、多聚甲醛 (16.1 g，538 mmol)、乙酸铵 (41.4 g, 537.66 mmol) ，用80 mL冰乙酸溶解，回流3 h，TLC检测反应结束，将反应液减压浓缩至20 mL，用碳酸钠饱和水溶液调至中性，乙酸乙酯萃取(100 mL × 3)，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至约剩余50 mL溶剂，冷却，析出固体，过滤，滤饼用V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=1∶2溶液重结晶，得白色固体产物5.8 g，产率56.04%；m p 253～255 ℃ (与文献值[11]254 ℃一致);1H-NMR (DMSO-d6)δ：12.59(s, 1H, NH)，7.81(s, 1H, imidazole-H)，7.38～7.42(m，8H，Ar-H)；IR (cm-1)ν：3 060, 1 603, 1 514, 1 499.

1.2.4 1-取代-4，5-对氯二芳基咪唑(6a-6b)的合成

取100 mL茄形瓶，加入4，5-对氯二芳基咪唑5(1.0 g，3.5 mmol)，卤代原料(4.2 mmol)，碘化钾(3.5 mmol)，无水碳酸钾 (10.5 mmol)，加入DMF 15 mL溶解后，升温或室温反应(条件见下面结构表征部分)，TLC跟踪反应. 反应完毕后，反应混合物冷却至室温，加入100 mL水，乙酸乙酯萃取三次(50 mL×3)，合并有机相，水洗两次(100 mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯得粗产物，所得粗产物经硅胶柱层析分离得固体产物.

6a[80 ℃反应5 h，洗脱剂：V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=1∶1]：白色粉末，1.0 g, 产率75.9 %；m p 138～140 ℃;1H-NMR (DMSO-d6)δ：7.86(s, 1H, imidazole-H), 7.54(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.36(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.29(m, 4H, Ar-H), 4.78(s, 2H, -COCH2), 4.01(q,J= 7.2Hz, 2H, -CH2), 1.05(t,J= 7.2Hz, 3H, -CH3)；IR(cm-1)ν：1 748，1 504，1 474，1 375，1 213，1 184，1 115，1 090，1 011，976，956，849.

6b[室温反应12 h，洗脱剂：V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)= 1∶1 ]：白色粉末，0.74 g, 产率48.5%；m p 189～192 ℃;1H-NMR(CDCl3)δ： 7.78(d, 2H,J= 9.0Hz, Ar-H), 7.61(s, 1H, imidazole-H), 7.46(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.40(d, 2H,J= 9.0Hz, Ar-H), 7.36(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.19(m, 4H, Ar-H), 5.15(s, 2H, -COCH2)；IR (cm-1)ν：3 089, 3 060, 2 938, 2 342, 1 912, 1 695, 1 586, 1 570, 1 504, 1 474, 1 393, 1 344, 1 224, 1 182, 1 089, 1 014, 992, 839.

1.2.5 1-取代-4，5-对氯二芳基咪唑(6c)的合成

氮气保护下，在100 mL三口瓶中加入氢化钠249 mg(10.3 mmol)和干燥THF 10 mL，搅拌下滴加20 mL 4，5-对氯二芳基咪唑5(1.5 g, 5.2 mmol)的THF溶液(20 min内加完)，搅拌30 min，向上述反应溶液中滴加10 mL 1-(3-氯丙基)吗啉1.7 g(10.3 mmol)的THF溶液，20 min滴加完毕，搅拌反应4 h后补1-(3-氯丙基)吗啉0.85 g(5.19 mmol)，继续反应5 h后，TLC显示反应基本完毕. 将反应液慢慢倒入100 mL水中，乙酸乙酯萃取(50 mL× 3)，合并有机相，有机相水洗(50 mL× 2)后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏至剩余约15 mL溶剂，冷却，将析出物过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤，乙醇重结晶，干燥得白色固体1.3 g，产率60.2%；m p 155～157 ℃；1H-NMR (DMSO-d6)δ：7.85(s, 1H, imidazole-H), 7.57(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.41(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.34(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.26(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 3.84(t, 2H,J= 7.2 Hz, -CH2), 3.41(m, 4H, -CH2), 2.10(m, 4H, -CH2), 1.57(m, 2H, -CH2), 1.03(t, 2H,J= 7.2 Hz,- CH2)；IR (cm-1)ν：2 949, 2 921, 2 848, 1 606, 1 550, 1 501, 1 473, 1 456, 1 398, 1 293, 1 270, 1 239, 1 116, 1 089.

1.2.6 7a-7c的合成通法

取25 mL茄形瓶，加入1.00 g (2.7 mmol)2-(4,5-二对氯苯基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯6a，加入液体胺类化合物5 mL，升温至100 ℃反应，TLC跟踪反应. 反应完毕后，反应混合物降温至室温，反应液滴入50 mL冰水中，析出沉淀，过滤，滤饼用乙醚洗涤得固体产物.

7a: 白色粉末，0.79 g, 产率75.8%；m p 227～229 ℃;1H-NMR (DMSO-d6)δ：8.02(br, 1H, -NH), 7.79(s, 1H, imidazole-H), 7.53(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.33(m, 2H, Ar-H), 7.28(m, 4H, Ar-H), 4.69(t, 1H,J= 5.4 Hz, -OH), 4.46(s, 2H, -COCH2), 3.30(q, 2H,J= 6.0Hz, -CH2), 3.05(q, 2H,J= 6.0Hz, -CH2)；IR(cm-1)ν：3 321, 2 941, 1 666, 1 556, 1 503, 1 248, 1 093.

7b: 白色粉末，0.91 g, 产率81.8%；m p 144～146 ℃;1H-NMR (DMSO-d6)δ：7.91(t, 1H,J= 5.4 Hz, -NH), 7.79(s, 1H, imidazole-H), 7.51(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.34(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.28(m, 4H, Ar-H), 4.48(s, 2H, - COCH2), 3.01(q, 2H,J= 6.6Hz, -CH2), 2.12(t, 2H,J= 6.6Hz, -CH2), 2.05(s, 6H, -CH3)；IR (cm-1)ν：3 301, 2 938, 2 858, 2 827, 1 670, 1 551, 1 502, 1 474, 1 439, 1 384, 1 329, 1 257, 1 188, 1 165, 1 093, 1 049, 1 013, 955.

7c: 白色粉末，0.90 g,产率77.8%；m p 173～174 ℃;1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.72(s, 1H, imidazole-H), 7.50(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.34(m, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.26(m, 4H, Ar-H), 4.82(s, 3H, -OH+COCH2), 4.69(br, 1H, -OH), 3.44(m, 4H, CH2), 3.28(m, 4H, CH2)；IR(cm-1)ν：3 413, 3 141, 2 943, 1 659, 1 508, 1 469, 1 408, 1 342, 1 299, 1 198, 1 175, 1 118, 1 093, 1 075, 1 013.

2 结果与讨论

2.1 目标产物的合成

目前很少有文献报道对4,5-二芳基咪唑的1位进行系统的修饰. 以对氯苯乙酸和氯苯为原料经4步反应制备3个1-取代-4,5-二-(4-氯苯基)咪唑类化合物； 其中6a与3种胺类化合物经亲核取代反应制备3个1-取代乙酰胺类-4,5-二-(4-氯苯基)咪唑类化合物，共制备了6种1-取代-4,5-二-(4-氯苯基)咪唑类化合物. 绝大部分的分离收率大于60%, 并且所有化合物都通过结构表征进行了确证. 所合成化合物结构新颖，未见文献报道. 合成方法具有原料易得、步骤简单、反应条件温和、产率高、产物易分离等优点.

2.2 目标化合物的结构表征

所合成的6个目标产物的结构经IR和1H-NMR光谱证实. 在红外光谱中, 2 940 cm-1附近区间均出现饱和特征伸缩振动吸收峰. 在1 450～1 650 cm-1区间内均出现较强的芳香环骨架振动吸收峰. 在1 100～1 200 cm-1区间附近还可以观察到碳氧单键伸缩振动吸收峰. 在化合物7a-7c的红外光谱中在1 659～1 670 cm-1区间内均出现很强的羰基伸缩振动吸收峰；核磁共振氢谱中, 在7.61～7.86 出现的单峰，一个氢，为咪唑环上2位的氢. 在7.19～7.57出现的多重峰，8个氢，为二个4-氯苯基上的芳香氢. 在化合物7a-7c的氢谱中4.46～4.82出现的单峰，二个氢为乙酰基上亚甲基上的氢.

2.3 合成工艺讨论

在合成化合物6b和6c时，最初作者采用K2CO3/KI/DMF/80 ℃条件下反应，结果发现大部分4，5-对氯二芳基咪唑没有参与反应，逐渐升温至回流也未得到目标产物. 对于合成6b，经摸索实验条件后改用K2CO3/KI/DMF/RT条件下，反应12 h得到目标产物. 可能因为α-溴代对氯苯乙酮加热容易变质所致. 对于合成6c，考虑到可能是1-(3-氯丙基)吗啉的反应活性没有其他三个卤乙酰类化合物的反应活性高，改用NaH/THF/RT条件下，顺利得到了目标产物.

参考文献：

[1] DE L L. Naturally occurring and synthetic imidazoles: Their chemistry and their biological activities[J]. Curr Med Chem, 2006, 13: 1-23.

[2] LIBERATORE A M, SCHULZ J, FAVRE G C, et al. Butyl 2-(4-[1.1′-biphenyl]-4-yl-1H-imidazol-2-yl) ethylcarbamate, a potent sodium channel blocker for the treatment of neuropathic pain[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17: 1746-1749.

[3] BOLOS J. Structure-activity relationships of p38 mitogen-activated protein kinase inhibitors[J]. Mini Rev Med Chem, 2005, 5: 857-868.

[4] TAKLE A K, BROWN M J B, DAVIES S, et al. The identification of potent and selective imidazole-based inhibitors of B-Raf kinase[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16: 378-381.

[5] TAKASHI M, RODNEY W S, KAZUO A, et al. Novel imidazole compounds as a new series of potent, orally active inhibitors of 5-lipoxygenase[J]. Bioorg Med Chem, 2003, 11(18): 3879-3887.

[6] BARTA T E, STEALEY M A, COLLINS P W, et al. Antiinflammatory 4,5-diarylimidazoles as selective cyclooxygenase inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett, 1998, 8: 3443-3448.

[7] LANGE J H, KRUSE C G. Keynote review: Medicinal chemistry strategies to CB1 cannabinoid receptor antagonists[J]. Drug Discov Today, 2005, 10(10): 693-702.

[8] 陈仲强，陈 虹, 编. 现代药物的制备与合成(第一卷)[M]. 北京: 化学工业出版社, 2008.

[9] CUTULIC S P Y, FINDLAY N J, ZHOU Sheng Ze, et al. Metal-free reductive cleavage of C-O σ-bonds in acyloin derivatives by an organic neutral super-electron-donor[J]. J org chem, 2009, 74(22): 8713-8718 .

[10] JING Xiao Bi, PAN Xin, LI Zhen, et al. Novel one-pot procedure for the synthesis of 1,2-diketones[J]. Synth Commun, 2009, 39(3): 492-496.

[11] BRATULESCU G. Synthesis of 4,5-substituted imidazoles by a fast condensation of 1,2-diketones and urotropine in heterogeneous medium[J]. Synehesis, 2009, 14: 2319-2320.