1-(2-炔丙基)-7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮的合成

刘海波， 许 明， 丁俊杰

(防化研究院，北京 102205)

Keywords： quinolinone; terminal alkyne; microwave; synthesis

喹啉酮类衍生物具有多种生物活性，对其进行结构修饰后，可用于治疗精神失常[1,2]、阿尔茨海默病[3]、心血管疾病[4～6]和癌症[7,8]等病症。 7,8-二氢-2,5(1H,6H)-二酮(3)是合成乙酰胆碱酯酶抑制剂的重要中间体[9]。 Sharpless[10，11]在前人研究基础上提出了Cu(Ⅰ)催化的有机叠氮化物和端基炔之间的1,3-偶极Huisgen环加成反应，又称“点击化学”。该方法可快速、高效合成专一的1,4-二取代-1,2,3-三唑产物。

目前3的合成方法[9，12]通常以1,3-环己二酮(1)为原料，经亚胺化反应生成3-氨基-环己-2-烯酮(2)； 2与丙炔酸甲酯发生Michael加成-环化反应得3。 2可由1和氨气或醋酸铵反应得到。通过比较，利用氨气起泡进行反应，操作较繁琐；而采用醋酸铵反应得到的产物为油状物，处理不方便。常规方法合成3的Michael加成-环化反应需3 h～5 h，温度最高达170 ℃，耗时稍长，反应温度偏高。

本文按文献[12]方法合成3，在3中引入端基炔，合成含有端基炔的喹啉酮衍生物1-(2-炔丙基)-7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮(4， Scheme 1)，其结构经1H NMR， HR-MS和2D NMR确证。为合成高活性、多作用位点的乙酰胆碱酯酶抑制剂打下良好的基础。

为了解决文献[9，12]方法中存在的缺陷，在合成2时选用碳酸铵进行反应，操作简便，而且反应所得产物为固体，易于处理；引入微波法合成3，大大缩短了反应时间。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT4-100A型显微熔点仪(温度未校正)； VarianVMS 600M型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂， TMS为内标)；TSQ7000型和LC/MSDTOF型质谱仪； CEM DISCOVER型微波反应仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1．2 合成

(1) 2的合成

在带有分水装置的三口烧瓶中加入1 15.6 g(50 mmol)，碳酸铵4.8 g(50 mmol)和无水甲苯150 mL,搅拌下回流脱水反应 8 h。自然冷却至室温,将甲苯轻轻倒出，残余物加乙酸乙酯150 mL研磨，过滤，滤饼干燥得黄色固体2 4.89 g，收率87.9%；1H NMRδ： 6.74～6.59(m, 2H), 4.91(s, 1H), 2.25(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.01(t,J=6.0 Hz, 2H), 1.80～1.76(m, 2H); CI-MSm/z: 112[M+1]。

(2) 3的合成

在微波反应管(10 mL)中加入2 0.22 g(2 mmol)和丙炔酸甲酯0.22 g(2.6 mmol)，置微波反应器中于80 W中速搅拌下辐射10 min。冷却至室温(红色反应液很快固化),用热的二氯甲烷研磨得黄色固体3 70 mg, 收率21.5%；1H NMRδ： 12.06(s, 1H), 7.76(d,J=9.6 Hz, 1H), 6.23(d,J=9.6 Hz, 1H), 2.79(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.42(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.02～1.98(m, 2H); CI-MSm/z: 164[M+1]。

(3)4a和4b的合成

在三口烧瓶中加入3 0.55 g(3 mmol)，甲醇钠0.32 g(6 mmol)和DMF 40 mL，氮气保护下于室温反应3 h；加入氯丙炔0.22 g(3 mmol)反应8 h。减压蒸除DMF，用DMSO/H2O重结晶得白色晶体4a0.24 g，收率39.8%， m.p.236 ℃～238 ℃；1H NMRδ： 7.86(d,J=10.2 Hz, 1H), 6.43(d,J=9.6 Hz, 1H), 4.92(d,J=1.8 Hz, 2H), 3.38(t,J=2.4 Hz, 1H), 3.14(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.47(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.11～2.07(m, 2H)；13C NMRδ： 194.31, 161.80, 158.69, 136.92, 117.53, 114.79, 78.90, 75.66, 36.38, 33.27, 27.13, 21.38； HR-MSm/z: {[M+H]+}202.086 8, found 202.086 4。

残余母液旋蒸脱溶后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]纯化得白色固体4b16 mg，收率2.6%， m.p.102 ℃～106 ℃；1H NMRδ： 8.11(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.83(d,J=8.4 Hz, 1H), 5.06(d,J=2.4 Hz, 2H), 3.54(t,J=2.4 Hz, 1H), 2.97(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.58(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.09～2.05(m, 2H)；13C NMRδ： 196.16, 163.74, 163.60, 137.80, 122.97, 109.74, 79.06, 77.63, 53.66, 37.58, 31.83, 21.43； HR-MSm/z: {[M+H]+} 202.086 8, found 202.086 2。

2 结果与讨论

2．1 合成

(1) 2的合成

1经亚胺化反应得2。考察不同氨源对反应的影响，结果见表1。由表1可见， 1与氨气反应收率较高(86%)，且反应结束后产物直接固化，后处理简便。但是该反应需通氨气，操作步骤繁琐。 1与醋酸铵反应收率较低(65%)，产物为油状物，后处理复杂； 1与碳酸铵反应收率与氨气相当(87%)，反应完成后产物亦直接固化，易于处理，而且操作简便。因此，采用碳酸铵为氨源较佳。

表 1 氨源对反应的影响Table 1 Effect of ammonia source on the reaction

(2) 3的合成

考查了常规反应和不同功率下微波反应对3收率的影响，结果见表2。由表2可见，采用微波法合成3大大缩短反应时间。微波功率在80 W时效果最佳，继续提高功率，产率反而降低，且产物有碳化迹象。

表 2 合成3的方法比较Table 2 Comparison of method of synthsizing 3

2．2 4的构型分析

经过重结晶和硅胶柱分离得4a和4b，在其1H NMR谱中，4a和4b对应谱线的裂分峰相同。其区别在于4a在6.43(d,J=9.6 Hz, 1H)， 3.14(t,J=6.0 Hz, 2H)， 2.47(t,J=6.6 Hz, 2H)处和4b在6.83(d,J=8.4 Hz, 1H)， 3.54(t,J=2.4 Hz, 1H)， 2.97(t,J=6.0 Hz, 2H)处化学位移有较大差距，分别相差0.4， 0.4， 0.5。13C NMR谱图分析表明，4a和4b碳原子数目相同，谱线位置相近，仅4a在158.69， 36.38处和4b在163.60， 53.66处化学位移相差较大，分别为4.91， 17.28，因此可推测4a和4b为4的两种构型异构体。本文通过2D NMR谱进一步对其结构进行了确证，结果见图1～图4。由图1～图4可见，1H,1H-COSY谱显示4a和4b的3J耦合信息一样，不存在构造异构； NOESY谱显示，4b中 5.06→6.83处质子有耦合关系，而4a中5.06→6.83处质子没有耦合关系，因此可以确定4a和4b是4的两种构型异构体。

分析认为， 4之所以产生两种构型异构体是由于引入了端基炔结构。因为炔烃的两个三键碳均为sp杂化，其中碳原子的s成分达50%，杂化轨道中s成分越大，碳原子的电负性越大，所以氮原子上的孤对电子会向端基炔有一定程度的偏移。而与氮相连的另外两个基团均被固定在环上，导致N上的三个不同基团不能来回翻转，因而产生了两种构型异构体。

δ图1 4a的1H, 1H-COSY谱图Figure 1 1H, 1H-COSY spectrum of 4a

δ图2 4b的1H, 1H-COSY谱图Figure 2 1H, 1H-COSY spectrum of 4b

3 结论

本文以1为原料，依次经亚胺化，Michael加成-环化和烷基化得到了含有端基炔的喹啉酮衍生物4，为利用Click反应得到高活性、多作用位点的胆碱酯酶抑制剂打下良好的基础；将微波合成技术引入喹啉酮衍生物的合成，大大缩短反应时间，提高了效率。另外，采用重结晶和柱层析分离法分别获得4a和4b，其结构经1H NMR， HR-MS和2D NMR确证为两种构型异构体。

δ图3 4a的NOESY谱图Figure 3 NOESY spectrum of 4a

δ图4 4b的NOESY谱图Figure 4 NOESY spectrum of 4b

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