新型双功能手性硫脲小分子催化剂的合成及其在Michael加成反应中的应用*

刘玉龙， 李 华， 王 谢， 何 炜

(第四军医大学 药学院 化学教研室，陕西 西安 710032)

不对称有机小分子催化是一种新型的、强有力的、环境友好的有机合成方法，近年来在有机化学中得到飞速发展，已经成为合成及构建手性有机分子骨架的重要手段[1,2]。其中,有机双功能小分子催化剂因其分子中同时存在两个活性位点，可以同时和底物相互作用，导致了反应速率的加快和立体选择性的提高，成为国内外的研究热点。手性硫脲作为很好的氢键供体，通常和叔胺类结构片段组合而成双功能催化剂[3],在催化反应中叔胺结构片段起Lewis碱的作用，硫脲部分起Brønsted酸的作用，协同活化反应物，加之该类催化剂特殊的空间构型，在许多有机化学反应中取得优异的催化效果和立体选择性[4,5]。

奎宁是从金鸡纳树皮中提取的一种含量较高的生物碱[6]，其分子中含有一个喹啉环和取代的手性氮杂双环[2,2,2]辛烷结构，其特殊的刚性立体骨架和5个立体中心的存在使得该结构骨架在不对称催化领域被称为“优势有机手性诱导体”。

Scheme 1

Scheme2

本文将手性氨基酸(1a～1d)还原为手性β-氨基醇(2a～2d)[7]，将其和奎宁异硫氰酸酯缩合合成了4个新型的多氢键硫脲催化剂(5a～5d, Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR， IR和HR-MS表征。并考察了5a～5d在查耳酮和硝基甲烷的Michael加成反应中的催化活性和对映选择性(Scheme 2)。设想在催化反应中，奎宁双环上的叔氮可起到键的作用，活化硝基甲烷，同时，硫脲以及氨基醇上的活泼氢易和查尔酮形成氢键，活化Michael受体。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XRC-1型显微熔点仪(温度未校正)；PE 343型自动旋光仪；Varian INOVA-400型核磁共振仪(DMSO为溶剂，TMS为内标)；IR-750型红外光谱仪(KBr压片)；Agilent TM 1260型高效液相色谱仪[DAICEL Chiralpak AD-H手性柱，洗脱剂：V(正己烷) ∶V(异丙醇)=4 ∶1，流速1 mL·min-1， 20 ℃， 254 nm]。

奎宁，上海试剂二厂；氨基酸(1a～1d)，上海萨恩化学技术有限公司；2a～2d按文献[8]方法合成；其余所用试剂均为化学纯或分析纯，其中THF用前经无水处理。

1.2 5的合成(以5a为例)

在反应瓶中加入奎宁3.24 g(10 mmol)，三苯基膦3.28 g(12.5 mmol)和THF 30 mL，冰水浴冷却，搅拌下迅速滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)2.5 mL(12.5 mmol)的THF溶液，滴毕，反应5 min。缓慢滴入叠氮酸17 mL，滴毕，反应24 h。加入三苯基膦3.28 g(12.5 mmol)，继续反应2 h(有气体放出)。缓慢冷却至室温，加入10 mL蒸馏水，反应24 h。旋蒸除THF得黄褐色粘稠物，用混合溶剂[V(二氯甲烷) ∶V(HCl， 2 mol·L-1)=1 ∶1]70 mL萃取，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调至pH 12后用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) ∶V(三乙胺)=30 ∶1 ∶1]纯化得淡黄色油状物9-氨基表奎宁(3)2.23 g，产率69%[9]。

在反应瓶中加入3 1.61 g(5 mmol)和无水THF 5 mL，搅拌使其完全溶解；于-10 ℃缓慢滴加CS21.81 mL(30 mmol)，滴毕，迅速加入二环己基碳酰亚胺(DCC)1.03 g(5 mmol)，于-10 ℃反应24 h。旋除溶剂得棕黄色粘稠物，用少量二氯甲烷溶解，加入无水乙醚，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用无水乙醚洗涤多次得白色固体9-氨基奎宁异硫氰酸酯(4)2.42 g，产率66%。

在反应瓶中加入4335 mg(1 mmol)，2a151 mg(1.1 mmol)和THF 1 mL，搅拌使其溶解；于室温反应24 h(TLC检测)。经硅胶柱层析[梯度洗脱剂：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=40 ∶1～20 ∶1]纯化得5a313 mg。

用类似的方法合成5b～5d。

1.3 5的催化活性

在反应试管中加入5 0.0125 mmol，查尔酮26.03 mg(0.125 mmol)，三氯甲烷0.5 mL， Na2CO313.25 mg(0.125 mmol)及硝基甲烷8μL(0.15 mmol)，搅拌下于室温反应24 h。旋去溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]纯化得白色固体4-硝基-1,3-二苯基丁烷-1-酮(6)。

2 结果与讨论

2.1 5的合成

对于5的合成，我们曾设计了两条路线：(1)将手性氨基醇和二硫化碳反应，生成相应异硫氰酸酯中间体，进一步和9-氨基表奎宁反应而得；(2)将9-氨基表奎宁和二硫化碳反应制得中间体4；4再和手性氨基醇2反应得到。路线一经过多次尝试未能完成，可能原因是金鸡纳生物碱部分空间位阻较大，使其作为亲核受体，反应不容易进行。而在路线二中，先将奎宁转化为异硫氰酸酯，反应进行得较为顺利。

2.2 查尔酮的Michael加成反应

以查尔酮为底物，硝基甲烷为亲核试剂，首次将5应用于查尔酮和硝基甲烷的Michael加成反应中，结果见表1。由表1可见，1的结构对催化活性有较为明显的影响。由1c和奎宁衍生的催化剂5c表现出较好的立体选择性(Entry 3)。

表1 5催化的查尔酮和硝基甲烷的Michael加成反应aTable 1 The catalytic activity of 5 for Michael addition between chalcone and nitromethane

a以Na2CO3为碱，于室温反应24 h;b分离产率;cHPLC分析结果

从表1还可见，溶剂对反应的影响较为明显，以二氧六环、四氢呋喃和乙腈为溶剂时几乎得到外消旋产物6；以正己烷和乙醚为溶剂时表现出中等程度的手性诱导效果；在甲苯，二氯甲烷和三氯甲烷中均可得到较高的ee值，其中在三氯甲烷中最好。在10% mol 5c催化下，三氯甲烷中，查尔酮和硝基甲烷室温反应就可得到6，收率69%，对映选择性86%(Entry 7)。

3 结论

奎宁和手性氨基醇通过硫脲片段组合，合成了4个新型的具有多氢键供体的双功能手性硫脲类小分子催化剂。以查尔酮为底物，硝基甲烷为亲核试剂，考察了催化剂在Michael加成反应中的催化活性和对映选择性，结果表明，以Na2CO3为碱，三氯甲烷为溶剂，催化剂5c表现出较好的催化活性，6的收率69%，对映选择性86%。

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