合成3-羟基-2-(4-吡啶基)-1H-茚-1-酮的工艺改进*

李顺来， 汪阿鹏， 王新磊， 杜洪光

(北京化工大学 理学院，北京 100029)

琥珀酸瓦他拉尼[N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪-1-胺琥珀酸盐]是由Novartis和Schering AG公司联合开发研制，可抑制VEGF和PDGF等受体信号转导过程中的磷酸化过程，进而抑制肿瘤细胞的生长[1]的药物，目前正处于Ⅲ期临床阶段。

3-羟基-2-(4-吡啶基)-1H-茚-1-酮(1)是合成琥珀酸瓦他拉尼的关键中间体，其合成路线主要有两条：(1)苯酞和4-吡啶甲醛在MeONa/MeOH存在下经缩合反应合成1。该路线是20世纪50年代发展起来的经典方法，具有反应条件比较温和，收率(52%)稳定等优点，但所用原料苯酞和4-吡啶甲醛较贵，后处理需经减压浓缩，萃取和调pH等步骤，比较繁琐，不是一条理想的合成路线[2，3]。(2)邻苯二甲酸酐(2)与4-甲基吡啶(3)于170 ℃熔融反应，经乙醇重结晶得1。该路线具有原料便宜易得，收率(57%)中等等优点[4,5]。

本文采用路线(2)合成1，但对其工艺条件进行改进。以正十二烷为溶剂，氯化锌为催化剂，于190 ℃反应24 h合成了1(Scheme 1),收率从57%[4，5]提高至90.6%，其结构经1H NMR， IR和MS确证。

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Scheme1

改进后的合成路线具有成本低，产率高，溶剂可以回收套用及操作简单等优点，具有应用价值。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪(温度未校正)；JNM-ECA 300 MHz型核磁共振谱仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Bruker Vector 22型红外光谱仪(KBr压片);VG70-SE型气相色谱-质谱联用仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

在四口烧瓶中加入2 12.0 g(81 mmol)， 3 7.54 g(81 mmol)，正十二烷50.0 mL及氯化锌1.08 g，搅拌下于190 ℃反应24 h(TLC检测)。冷却至室温，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，乙醇重结晶得黄色固体1 16.36 g，产率90.6%(57%[4,5])， m.p.306 ℃～307 ℃；1H NMRδ： 13.24(s， 1H), 8.73(d， 2H), 8.18(d， 2H), 7.49(m， 4H); IRν： 3 241(O-H)， 2 927(C-H)， 1 679(C=O)， 1 594， 1 426(芳环骨架)， 1 388(C-N) cm-1； ESI-MSm/z： 224.2{[M+H]+}。

2 结果与讨论

在按文献[4，5]方法合成1时，有固体出现，不利于搅拌，而且还会有部分产物碳化。实验中采用增加3的量来提高产率，但收率未见提高。为此设想添加一种合适的高沸点惰性溶剂，是否可以避免上述缺点。

于190 ℃反应24 h,其余反应条件同1.2，考察溶剂对收率的影响，结果见表1。由表1可见，以十二烷为溶剂的产率最高(70.3%)。所有溶剂可以回收套用。

以十二烷为溶剂，于190 ℃反应24 h,其余反应条件同1.2，考察催化剂对收率的影响，结果见表2。从表2可见，最佳的催化剂为氯化锌。

综上所述，合成1的最佳反应条件为：以正十二烷为溶剂，氯化锌为催化剂，2和3于190 ℃反应24 h合成了1,收率90.6%。

表1 溶剂对收率的影响*Table 1 Effect of solvent on yield

*于190 ℃反应24 h,其余反应条件同1.2

表2 催化剂对收率的影响*Table 2 Effect of catalyst on yield

*以十二烷为溶剂，于190 ℃反应24 h,其余反应条件同1.2

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