急性ST段抬高心肌梗死患者血浆儿茶酚抑素水平的动态演变及临床意义*

王洁，孟磊，丁文惠，刘琳，叶小巾，韩萍

急性心肌梗死伴随复杂的神经内分泌系统激活，其中交感神经系统过度激活对心脏产生多种不良效应，包括增加心肌耗氧、减少供氧，扩大心肌缺血及梗死范围；儿茶酚胺及其代谢产物对心肌还有直接毒性作用，介导心肌肥厚、细胞凋亡，导致心室扩张及心脏泵功能受损。儿茶酚抑素(catestatin, CST) 是 Simon 等 人[1]于 1988 年 发 现的一种新的内源性神经内分泌多肽，其前体嗜铬颗粒蛋白A是肾上腺嗜铬细胞和肾上腺素能神经元胞浆颗粒中与儿茶酚胺共同储存及释放的一种主要蛋白[2]。嗜铬颗粒蛋白A在胞浆中或细胞外间隙经蛋白内切酶剪切生成CST。CST能够有效抑制烟碱诱导的儿茶酚胺释放、降低交感神经系统活性[3]。本研究旨在探索能够降低交感神经系统活性的CST水平在ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者急性期的动态变化，以及与左心室功能及心肌梗死预后的关系。

1 对象与方法

研究对象：连续入选2009-10至2011-03入住我院的STEMI患者(STEMI组)58例，男54例，女4例，平均年龄（63.0±11.8）岁。入选标准参照《2001年中华医学会心血管病分会急性心肌梗死诊断和治疗指南》[4]。排除标准：发病至入院时间超过24小时；合并慢性心力衰竭、风湿性心脏病或先天性心脏病、恶性疾病、近期外科手术史、感染、慢性肾功能不全（血肌酐水平＞133 μmol/L）、嗜铬细胞瘤、自身免疫性疾病。另选年龄、性别匹配的健康体检者（对照组）52例，男48例，女4例，平均年龄（61.0±7.3）岁。本研究方案获北京大学第一医院伦理委员会批准并获得知情同意。

血浆CST的标本采集及测定：STEMI组于心肌梗死发病第1、3、7天各取2 ml肘静脉血。对照组清晨空腹取2 ml肘静脉血。取血后置于10 % 依地酸钠（EDTA）抗凝管中，4 ℃ 离心（3000 r/min，10 min）分离血浆，加入抑肽酶（2500 IU/ml）后置于-80 ℃冰箱冻存备检。采用酶联免疫法检测血浆CST水平（试剂盒购自北京康肽公司）。检测灵敏度 0.06 ng/ml，检测范围 0～100 ng/ml，线 性 区 间0.06～0.71 ng/ml，批内变异系数 5 %～10 %。

心脏生化标志物的标本采集及测定：STEMI组患者发病第1天及第7天与采集血浆CST的同时取血，采用免疫化学发光法测定血浆脑钠肽水平；发病1天内每隔4小时、发病第1天至第7天内每日清晨取血测定肌酸激酶MB同工酶及心肌肌钙蛋白I，记录其峰值。

超声心动图检查：入院1周时行超声心动图检查（GE Vivid7超声诊断系统），采用心尖双平面改良Simpson’s法测定左心室射血分数（LVEF）等，LVEF＞50 %为左心室收缩功能正常者，LVEF≤50%者为左心室收缩功能障碍者。

随访：对所有入选的患者进行门诊随访至2012-03，记录终点事件（再发心肌梗死、因心力衰竭住院、脑卒中及死亡）的发生情况。

统计学方法：采用SPSS 14.0及MedCalc软件。计量资料行K-S检验了解其分布类型，符合正态分布数据以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本的t检验。偏态分布数据以中位数（四分位数）表示，独立两组间比较采用Mann-Whitney u检验，相关两组间比较采用Wilcoxon秩和检验，相关分析采用Spearman相关分析。采用受试者操作特征（ROC）曲线作为评价诊断方法准确性的指标。采用Hanley&McNeil方法比较不同诊断方法的曲线下面积。采用Kaplan-Meier生存分析及Log-Rank秩检验评价血浆CST水平的预测预后作用。P＜0.05为差异存在统计学意义。

2 结果

STEMI组患者的基本临床特征：STEMI组患者的发病至就诊中位时间3.75 小时；前壁心肌梗死者31例（53%）；入院时心功能Killip分级≥II级者7例（12%）；接受急诊经皮冠状动脉介入者53例（91%），接受择期介入者3例，保守治疗者2例；多支血管病变者 46 例。表 1

表1 STEMI组患者基本临床特征

STEMI组患者不同时间点的血浆CST水平的动态变化及其与对照组的比较：STEMI组患者的血浆CST 水平在发病第 1 天 [1.00(0.66～1.50) ng/ml]、第 3天 [1.12(0.76～1.70) ng/ml]及 第 7 天 [1.32(0.81～1.73)ng/mL]逐渐升高，第3天、7天的血浆CST水平较发病第1天升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；发病第7天较发病第3天呈升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。STEMI组患者发病不同时间点的血浆 CST 水平均高于对照组 [0.84(0.56～1.17) ng/ml]，差异有统计学意义（P＜0.05）。

STEMI组患者发病第1、3、7天的血浆CST水平的单因素组间比较：STEMI组患者第1、3、7天的血浆CST水平与是否患高血压、糖尿病及心功能Killip分级无关，但在前壁心肌梗死者高于非前壁心肌梗死者、左心室收缩功能障碍者（第3天除外）高于左心室收缩功能正常者，差异有统计学意义（P＜0.05）。表 2

表2 STEMI组患者发病第1、3、7天的血浆儿茶酚抑素（CST）水平的单因素组间比较

STEMI组患者发病第1、3、 7天的血浆CST水平的Spearman相关分析：STEMI组患者发病第1天、第3天及第7天的血浆CST水平与年龄正相关和同期脑钠肽水平（不包括发病第3天）正相关，和血肌酐水平、肌酸激酶MB同工酶峰值、心肌肌钙蛋白I峰值及超敏C反应蛋白水平等指标无相关性。表3

表3 STEMI组患者发病第1、3、7天的血浆儿茶酚抑素（CST）水平的Spearman相关分析

血浆CST和脑钠肽水平诊断急性期左心室收缩功能障碍的ROC曲线：STEMI组发病第1天及第7天的血浆CST水平诊断急性期左心室收缩功能障碍的 ROC 曲线下面积分别为 0.69（95% CI 0.55～0.83，P＜0.05）和 0.71（95% CI 0.57～0.84，P＜0.01）；发病第1天及第7天的血浆脑钠肽水平的ROC曲线下面积分别为 0.58（95% CI 0.42～0.74，P＞0.05）及 0.85（95% CI 0.75～0.94，P＜0.01）。选取发病第 7 天的血浆CST水平1.46 ng/ml为界值，灵敏度及特异性分别为0.60及0.70；选取发病第7天的血浆脑钠肽平均水平148.2 pg/ml为界值，灵敏度和特异性分别为0.92和0.64（图1）。发病第7天的血浆CST及脑钠肽平均水平联合诊断的ROC曲线下面积为0.86（95% CI 0.76～0.95，P＜0.01），与发病第 7 天的脑钠肽相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 STEMI组发病第7天的血浆CST及脑钠肽诊断急性期左心室收缩功能障碍的ROC曲线

STEMI组血浆CST水平与预后的相关分析：本研究随访随访时间11.7～28.2月，随访中位时间22.0月，无患者失访。随访期间，12人次（共11人）发生终点事件，其中再发心肌梗死2人次（3.4%），因心力衰竭入院5人次（8.6%），脑卒中5人次（8.6%）。选取发病第7天血浆CST水平的中位值（1.32 ng/ml）将患者分为血浆CST水平＞1.32 ng/ml者和血浆 CST 水平 ＜1.32 ng/ml者，两者Kaplan-Meier生存分析显示， 发病第7天血浆CST水平＞1.32 ng/ml者其终点事件发生率（31%）较血浆CST水平＜1.32 ng/ml者（7%）升高,差异有统计学意义（P＜0.01）。图 2

图2 STEMI组患者发病第7天的血浆CST预测预后的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

急性心肌梗死伴随交感神经系统过度激活。心肌梗死后1小时内血浆儿茶酚胺浓度即开始升高。儿茶酚胺水平升高导致心肌耗氧增加，扩大心肌缺血及梗死范围。基础研究发现，上调交感神经系统活性的烟碱通过促进细胞膜钙内流、促进儿茶酚胺释放的同时亦促进CST的胞吐作用[5]，而CST能够作用于神经元烟碱型乙酰胆碱受体，以自分泌方式有效抑制烟碱诱导的儿茶酚胺释放、降低交感神经系统活性[3]。本研究观察到STEMI患者发病第1天血浆CST水平明显升高，发病第7天内呈持续升高趋势。心肌梗死后血浆CST水平的这种演变模式，可能间接反映了机体对抗交感神经系统过度激活的代偿调节机制。

以往研究提示，大面积前壁心肌梗死、合并左心室收缩功能障碍的患者交感神经系统激活更为显著[6]，血浆儿茶酚胺水平在发病2周内可持续升高。过度激活的交感神经系统将会升高血压，增加心率，收缩冠脉，扩大心肌缺血及梗死面积，导致不可逆心肌损伤，形成恶性循环。儿茶酚胺还会介导心肌细胞凋亡、间质胶原增生，促进心室重构和心功能不全的发生、发展。CST不仅能抑制儿茶酚胺释放，也有研究表明，CST能拮抗内皮素-1对心脏的正性肌力及冠脉收缩作用[7,8]。在缺血再灌注模型中给予外源性CST，可减小梗死面积，改善心脏功能[9]。本研究也观察到，心肌梗死急性期的血浆CST水平在前壁心肌梗死及左心室收缩功能障碍患者中升高更为显著，进一步反映了在心肌损伤及心室功能障碍严重时机体对抗交感神经系统过度激活的保护性代偿调节机制。

我们评价了心肌梗死急性期血浆CST水平对左心室收缩功能障碍的诊断价值，并与临床常用的心衰标志物脑钠肽进行了比较。发现发病第1天和第7天血浆CST水平诊断急性期左心室收缩功能障碍的ROC曲线下面积分别为0.69和0.71，发病第1天脑钠肽水平ROC曲线下面积却为0.58，提示发病早期的CST对心功能障碍表现出一定的诊断价值；而血浆脑钠肽水平仅在发病第7天时具有诊断价值，ROC曲线下面积为0.85。提示心肌梗死后二者的升高可能存在不同的病生理意义。既往研究提示，心肌梗死后数小时内血浆儿茶酚胺浓度迅速升高，升高的幅度取决于心肌损伤的程度及心肌梗死对血流动力学的影响。由于CST会伴随交感神经系统激活而释放增加，因此本研究也显示出，心肌梗死后早期CST水平即升高，并和心室功能障碍表现出一定相关性。而血浆脑钠肽水平早期升高可能受心肌缺血等因素影响，后期主要由于梗死区域膨展及心室重构[10]，室壁应力升高、心肌细胞受牵拉时由心室肌细胞合成、分泌，因此发病第7天的血浆脑钠肽升高更好的反映了左心室重构和功能障碍的程度。

我们对本组患者随访发现，心肌梗死发病第7天血浆CST水平在发生再发心肌梗死、心力衰竭、卒中及死亡等心脏事件的患者中更高，提示STEMI患者血浆CST水平升高可能对预后具有一定的预测价值。既往研究提示，交感神经系统过度激活和心肌梗死患者预后不良相关。CST作为机体拮抗交感神经系统的一种内源性激素，可能间接反映了交感神经系统过度激活，进而和预后不良相关。前已述及，心肌梗死后CST水平升高对心肌有多种保护作用。在本组前壁心肌梗死、心功能低下以及发生心脏事件的患者，虽然CST水平升高更为显著，但这种保护性代偿机制仍不足以逆转预后不良的病程。因此，外源性补充CST可能将会是未来治疗缺血性心脏病、改善预后的方法之一，值得进一步深入探索。

本研究为单中心研究，且入选的患者例数相对较少，尚无法在多因素模型中考察血浆CST对预后的独立预测作用，因此还不足以准确的评价血浆CST水平和长期预后的关系。在后续的研究中需要扩大样本量，并进行长期随访，以进一步验证并本研究的结果。

总之，STEMI患者急性期血浆CST水平升高，与心脏收缩功能障碍相关，可能反映了机体的一种保护性代偿机制，并且可能具有一定的预后预测价值。其确切的病理生理意义及临床价值有待进一步深入研究。

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