放化疗同步治疗中晚期宫颈癌的疗效分析

徐晓颖 王佳佳 邹丽娟

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，早期症状往往不明显，约2/3的宫颈癌确诊时已进展为疾病晚期。中晚期宫颈癌的传统治疗首选放疗，但单纯放疗无法阻断肿瘤细胞的扩散与转移。故美国癌症研究会推荐同步放化疗作为中晚期宫颈癌患者的标准治疗模式［1］。本研究回顾性比较同步放化疗与单纯放疗的临床疗效及不良反应，并探讨影响中晚期宫颈癌同步放化疗的相关预后因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对2006年1月－2010年1月于我科首次接受治疗的137例经病理检查证实的中晚期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析。患者年龄17～80岁，中位年龄52岁，KPS评分≥70分，无严重合并症，心肺功能良好，能够耐受放化疗，经患者及家属同意并签署放化疗知情同意书。137例患者分为2组，68例采用同步放化疗;69例采用单纯根治性放疗。淋巴结转移者有影像学资料支持。(Ⅱa和Ⅲa期入组患者较少，故合并为Ⅱ和Ⅲ期)。2组患者一般资料比较无统计学意义，具可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗方法 采用6MV-X线。盆腔三维适形放疗:临床靶区(CTV)包括子宫、宫颈、阴道等原发肿瘤区域及髂总、髂内外、闭孔、骶前淋巴结区域及其周围组织。CTV外放10 mm作为计划靶区(PTV)。剂量:180～200 cGy/次，5次/周，DT:3000 cGy/15～17次。盆腔常规放疗:盆腔前后四野对穿照射(中间挡铅)，上界于髂嵴(第4或第5腰椎)水平，下界至闭孔下缘(盆底)水平，外侧界至真骨盆外1～2 cm，照射范围包括髂总1/2、髂内、髂外、闭孔、骶前等淋巴结。剂量:180～200 cGy/次，1次/日，5次/周。三维适形放疗基础上加量至DT:4500 cGy/7～8次。腔内后装治疗:放射源为192Ir，参考点为A点，参考剂量600 cGy/次，累计剂量3600～4200 cGy/6～7次。依据病情决定施源器进入宫腔深度，依据肿瘤大小决定放疗剂量，肿瘤体积大者剂量高。常规放疗期间交替腔内后装治疗，1次/周，后装腔内治疗当日不行体外放疗。

1.2.2 化疗方法 采用顺铂(DDP)单药方案化疗，顺铂30 mg/m2静脉点滴，1次/周，共3～6次。

1.3 观察指标

近期疗效评价依据实体瘤治疗疗效评价标准RECIST分为完全缓解、部分缓解、病变稳定、病变进展，有效率为CR+PR。总生存率(overall survival rate，OS):指单纯放疗或同步放化疗结束后观察期间存活的患者数占全部观察人数的比率。急性不良反应包括直肠反应、生殖泌尿道反应、血液学毒性、胃肠道反应。晚期不良反应包括放射性直肠炎、放射性膀胱炎。

1.4 随访

随访3年，其中6例失访，失访按死亡计算，随访率 95.6%。

1.5 统计学方法

收集的数据应用SPSS 17.0统计软件进行处理。计数资料比较用χ2检验，计量资料比较用t检验，单因素分析用χ2检验，多因素分析用logistic回归模型。

2 结果

2.1 近期疗效比较

治疗结束后3个月，同步放化组CR 29例，PR 33例，SD 6例;单纯放疗组 CR 18例，PR 36例，SD 14例，PD 1例。同步放化组的完全缓解率及有效率分别为(42.6%，91.2%)，与单纯放疗组(26.1%，78.3%)比较，差异均有统计学意义(χ2=4.167，P=0.041;χ2=4.402，P=0.036)。

2.23 年生存率(OS)比较

同步放化组的3年OS为75.0%(51/68)，高于单纯放疗组的58.0%(40/69)，差异具有统计学意义(χ2=4.453，P=0.035)。

2.3 对同步放化组3年OS进行相关因素分析

2.3.1 单因素统计分析结果 肿瘤大小、病理类型、临床大体分型、治疗前有无淋巴结转移、是否贫血对3年OS有影响(P＜0.05);但临床分期、顺铂增敏次数对3年OS没有明显影响(P＞0.05)。见表1。

表1 影响同步放化疗3年OS的单因素分析

2.3.2 Logistic多因素回归分析 肿瘤大小、病理类型及治疗前有无淋巴结转移明显影响3年OS，是其独立影响因素。临床大体分型、治疗前有无贫血等因素影响3年OS，但差异不显著(P＞0.05)，见表2。

表2 影响同步放化疗3年OS的多因素分析

2.4 2组不良反应比较

2.4.1 急性不良反应 同步放化组中骨髓抑制、胃肠道反应发生率(60.3%，63.2%)明显高于单纯放疗组(40.6%，30.4%)，差异有统计学意义(P ＜0.05)，但多为1～2级，均在耐受范围，对症处理后可缓解。2组直肠反应主要表现为轻中度腹泻，予止泻、肠黏膜保护治疗后症状均能缓解。2组泌尿生殖道反应，均为1～2级，发生率差异无统计学意义。见表3。

表3 急性不良反应发生率比较(例)

2.4.2 晚期不良反应 同步放化组的放射性直肠炎及膀胱炎发生率分别为7.3%(5/68)和4.4%(3/68)，单纯放疗组为 4.3%(3/69)和 2.9%(2/69)，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

目前，中晚期宫颈癌多采用放化疗结合的综合治疗。单纯放疗不能控制射野以外的亚临床浸润灶，而这些病灶恰恰成为放疗后肿瘤扩散或复发的根本原因。虽有学者尝试提高照射剂量来提高盆腔局控率，但发现放疗达一定剂量后局控率并不会随之提高，晚期并发症发生率却会显著增加［2］。

国内外大多研究认为同步放化疗与单纯放疗相比能够提高中晚期患者的近期疗效，改善远期生存率。Green等［3］对包括4921例患者在内的24个随机对照试验进行的Meta分析显示，同步放化组较单纯放疗组总生存率及无进展生存率分别提高10%和13%，局控率及远处转移控制率也获得收益。周陈华等［4］报道128例中晚期患者同步放化疗的近期有效率为89.1%，3年生存率为73.4%，明显高于单纯放疗组(62.5%，51.6%)，P ＜0.05。本组结果与上述文献接近。

几乎所有相关文献［5-7］均表明同步放化疗的骨髓抑制或胃肠道反应发生率高于单纯放疗，且有统计学意义，但不可逆的急性不良反应很少发生，不会影响放疗剂量及治疗计划的完成。临床研究证实化疗药并不会增加放疗的不良反应，尽管急性期不良反应大，但晚反应与单纯放疗并无区别。本研究结果与文献记载基本一致。说明同步放化疗是基于确切临床疗效基础上的安全可耐受的治疗模式，值得临床推广。

在众多预后危险因素中，淋巴结转移是被公认为影响预后的主要独立因素。有无淋巴结转移直接影响患者的术后及治疗方式的选择。Creasman等［8］在对包括6 500例患者在内的25个以肿瘤体积、临床分期、淋巴结转移等作为潜在预后因素的研究分析中发现，将淋巴结转移作为独立预后因素的文献高达91%，明显高于其他因素。冯淑瑜等［9］报道淋巴结转移者多有宫颈管深肌层浸润，且伴盆腔淋巴结转移者大多出现多组淋巴结转移，并有跳跃性转移现象，预后不理想。本研究中无论单因素还是多因素分析均证实初诊时存在淋巴结转移是预后不良的重要且独立的影响因素。值得注意的是，本研究中有淋巴结转移者仍有半数达到3年OS，提示尽管远期预后不理想，但初诊时不应轻易放弃治疗，有必要接受同步放化疗以降低远处转移风险。

长久以来，局部肿瘤大小被认为是宫颈癌1个重要预后因素。姚志伟等［10］报道的580例Ⅱ、Ⅲ期肿瘤直径≤4 cm的5年生存率(73.91%，60.58%)明显高于直径 ＞4 cm 的(40.32%，40.18%)，差异有统计学意义。本研究中的单因素及多因素分析均显示直径＞4 cm的患者同步放化疗的临床疗效欠佳，预后不理想。

宫颈癌的病理类型主要有鳞癌与腺癌(包括腺鳞癌)。多数回顾性分析显示腺癌预后较鳞癌差。国外文献报道［11］，非鳞癌容易出现血行转移，腺鳞癌与余型别比较复发时间短。表明病理类型是重要预后因素。也有一些学者［12］不赞同，提出其与治疗及预后的关系尚不确切。本研究单因素与多因素分析均支持支持病理类型是重要独立影响因素。

依据宫颈肿瘤发展规律及研究术后病理标本发现，内生型肿瘤多有血管、淋巴结转移，且多有宫颈管、宫体受侵，而外生型肿瘤浸润宫颈深度较浅，宫旁及宫体侵犯少见，间质少，血运丰富。所以一般认为:菜花型临床疗效优于结节型，溃疡型最差。本组单因素分析结果与文献报道基本相符。

由于存在长期慢性失血或急性大出血，中晚期患者贫血症状相当多见。中国医学科学院肿瘤医院［13］对Ⅱ、Ⅲ期患者的研究发现，治疗前HGB浓度在80 g/L以下者，比120 g/L以上者的5年生存率下降30%左右。本组单因素分析中以HGB水平110 g/L为界，治疗前HGB正常者3年OS优于低HGB者(P＜0.05)，但是在多因素分析中未体现，可能是各因素相互制约所致。

大多研究认为无论采取何种治疗方式，期别越早，治疗效果相对会好。从中科院肿瘤医院一项针对7 200例患者10年生存率与治疗失败率的分析［14］中可看出随着分期的提高5年生存率呈递减的趋势。但本组单因素分析结果:临床分期对3年OS影响无统计学意义。与文献出现差异的原因，考虑可能①入组试验数偏少或治疗设备上的差距，②妇科检查与检查者主观意见有一定关系，③Ⅲ期宫旁浸润重，后装治疗时加大了剂量，Ⅱ期宫旁浸润较轻，剂量上有所欠缺，④患者体质不同，⑤有报道指出，肿瘤病理分化程度对预后发挥极其重要作用，但本资料未统计分化程度对预后的影响，不排除试验设计的误差。

目前适合同步放疗最佳的化疗方案仍无定论，多数选择以铂类为基础的化疗药。2006年Sirak等［15］进行的一项关于顺铂增敏次数耐受性与生存预后评价的研究显示，增敏次数≥3次有助于提高宫颈癌局控率及生存率，但此研究样本量较小，有待于大样本前瞻性随机对照试验验证。另外，由于本研究入组患者的顺铂化疗频率为3～6次/周，增敏＜4次者均为3次，差距较不明显，也可能是出现差异的原因之一。

综上所述，中晚期宫颈癌患者采用同步放化疗能获得较理想的近期疗效及明显的生存优势。治疗前淋巴结转移、肿瘤体积、病理类型是影响中晚期宫颈癌预后的独立因素，部分学者对此也存在分歧，因此，还需大量前瞻性随机对照试验来进一步研究不同因素对预后的影响。

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