西安市结核病胸部肿瘤医院抗结核药使用情况与结核分枝杆菌耐药性分析

熊朝刚，张亚莉，冀爱云(西安市结核病胸部肿瘤医院药剂科，西安 710061)

结核病是由结核分枝杆菌引发的传染性疾病。随着人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、艾滋病(AIDS)的流行，以及结核分枝杆菌耐药性的加重，流动人口的增加，结核病的传播在我国依然严重［1］。现对我院抗结核药应用与结核分枝杆菌耐药性进行分析，为规范应用抗结核药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 菌株来源:所有病原菌株均来自我院2012年1月1日—2012年12月31日期间住院患者送检分离出的结核分枝杆菌。

1.1.2 数据来源:我院检验科实验室报告系统、药剂科查询系统。

1.2 方法

1.2.1 耐药性检测:送检标本经前处理后，使用7H9液体培养基进行培养，培养阳性的菌株经抗酸染色，经血平板试验(BAP)及对硝基苯甲酸(PNB)鉴定为结核分枝杆菌后进行药物敏感性试验(DST)，培养及 DST均应用 BACTEC MGIT960自动化检测仪进行检测，所有操作过程均严格按照BACTEC MGIT960操作手册进行操作。进行DST的4种一线抗结核药分别为利福平(RFP)、异烟肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(SM);进行DST的7种二线抗结核药分别为:利福喷丁(Rft)、丙硫异烟胺(Pto)、左氧氟沙星(Lfx)、卷曲霉素(Cm)、对氨基水扬酸(PAS)、莫西沙星(Mfx)、阿米卡星(Am)。

1.2.2 抗结核药使用分析:通过药剂科查询系统调取2012年1月1日—2012年12月31日期间抗结核药使用相关数据，对抗结核药的限定日剂量(defined daily dose，DDD)、用药频度(DDDs)、限定日费用(defined daily cost，DDC)、排序比(B/A)进行计算。其中DDD是指药物为达到主要治疗目的用于成人的药物平均日剂量，以世界卫生组织(WHO)网站查询数据结合新药说明书为准。同一药物的不同规格因DDD不同，需分别计算，所得结果相加即为该药品的DDDs。DDDs=该药年销售总量/该药的DDD。DDC=该药年总销售金额/该药的DDDs。B/A=药品销售金额排序(B)/DDDs排序(A)。B/A是反映销售金额与用药人数是否同步的指标，可以较客观、全面的体现临床合理用药水平和销售金额与用量的同步性，比值接近于1，表明同步情况良好，有较好的社会效益和经济效益;比值＞1，说明该药在同类中相对价格低廉，社会效益好于经济效益;比值＜1，说明该药市场份额大于DDDs，经济效益大于社会效益［2］。

2 结果

2.1 标本分离情况及耐药率

2.1.1 样本分离情况:2012年1月1日—2012年12月31日送检结核分枝杆菌标本9439份，共计检出1896株结合分枝杆菌，结核分枝杆菌检出阳性率为20.1%。

2.1.2 检出菌对一线抗结核药耐药情况:对分离出的1165株结核分枝杆菌进行4种一线抗结核药物DST，包括INH、RFP、EMB及SM。结果显示，耐药菌株共341株，总耐药率为29.3%;耐多药菌株共140株，耐多药率为12.0%。上述4种一线抗结核药DST结果见表1。

表1 1165株结核分枝杆菌对一线抗结核药的耐药率Tab 1 Resistance rate of 1165 strains of mycobacterium tuberculosis to first-line antituberculosis drugs

2.1.3 耐多药结核分枝杆菌对二线抗结核药耐药情况:对耐多药菌株中的79株进行了7种二线抗结核药DST，包括Km、Pto、PAS、Cm、Mfx、Lfx及 Rft。上述 7 种二线抗结核药 DST 结果见表2。

表2 79株耐多药结核分枝杆菌对二线抗结核药的耐药率Tab 2 Resistance rate 79 strains of multiresistant M.TB to second-line antituberculosis drugs

2.2 抗结核药使用情况

2.2.1 一线及二线抗结核药使用情况:将2012年1月1日—2012年12月31日所使用的抗结核药按一线及二线进行分类统计，一线抗结核药的销售金额构成比为44.6%，二线抗结核药物的销售金额构成比为55.4%，见表3。

表3 2012年我院各级抗结核药的DDDs及其构成比Tab 3 DDDs of different level of anti-TB drugs and constituent ratio

2.2.2 抗结核药的 DDDs、DDC、B/A:对抗结核药的 DDDs、DDC及B/A进行计算统计。DDDs排序前5位为抗结核药为吡嗪酰胺片、异烟肼片、异烟肼注射液、乙胺丁醇片及利福平胶囊。DDC排序前5位的抗结核药为盐酸莫西沙星注射液、甲磺酸左氧氟沙星注射液、利福平注射液、注射用利福平及注射用卷曲霉素。B/A最高的为异烟肼片，最低的为甲磺酸左氧氟沙星注射液，接近于1的有5种药品为硫酸庆大霉素注射液、硫酸阿米卡星注射液、乳酸左氧氟沙星片、注射用卷曲霉素及丙硫异烟胺片，见表4。

3 讨论

结核分枝杆菌在复制过程中可通过染色体变异而自发产生对一种抗结核药的耐药性，而基因序列突变可能因为人类的失误而增加，从而导致临床上耐药结核菌的出现。这些失误包括不规律服药、不恰当的处方、患者依从性差。随后，由于延迟诊断和治疗不力，使耐药结核分支杆菌传递给其他患者，使耐药问题更加严峻。本研究中，1165株结核分枝杆菌的总耐药率为29.3%，低于国内部分地区［3］;耐多药率为12.0%，略高于2008年全国结核病耐药基线调查数据中我国肺结核病患者耐多药患病率为8.32%的数据［4］。

由表1可见，4种一线抗结核药耐药顺位最高的为SM(22.8%)，最低的为EMB(7.0%)，耐药率由高到低依次为SM、INH、RFP、EMB，与2010年全国流行病学调查中分离的结核分枝杆菌菌株对一线抗结核药的耐药顺位基本相符。RFP是结核病治疗最有效的药物之一，对该药耐药不仅会使抗结核联合化疗方案的疗效明显下降，同时也会使菌株很快对INH耐药，形成耐多药菌株。我院结核分枝杆菌对RFP的耐药率为7.2%，低于河南省结核病流行病学调查结果中RFP耐药率为8.89%的数据，说明不同地区的结核分支杆菌的耐药谱不同，可能由不同的结核菌流行株引起，也可能与一线抗结核药的规范应用有关。由表4可见，一线抗结核药的DDDs占总DDDs数的75.8%，DDC占总DDC的19.8%，大部分一线抗结核药的B/A＞1，说明一线抗结核药使用较广泛，患者经济负担较轻。在一线抗结核药中，静脉用RFP制剂的DDDs占一线抗结核药DDDs总数的9.1%，而DDC占一线抗结核药DDC总数的95.1%，其B/A也远＜1，说明静脉用RFP制剂与其他一线抗结核药相比，对患者造成的经济负担较重。但据文献报道，应用RFP注射液，不仅对初复治的肺结核均有效，特别是对于复治菌阳性的肺结核、肺外结核及重症感染患者，应用抗结核化疗与RFP注射液以及胶囊联合进行续贯治疗，能显著缩短痰菌的转阴率［5］。

表4 2012年我院各种抗结核药的DDDs、DDC及B/ATab 4 DDDs，DDC and B/A of different antituberculosis drugs in 2012

在耐多药菌株方面，由表2可见，7种二线抗结核药耐药率最高为Rft(53.2%)，最低为Km(1.3%)，耐药率由高到低依次为 Rft、Lfx、Cm、Mfx、Pto、Km。结合分枝杆菌对 Rft的耐药率较高，可能与RFP存在交叉耐药有关，提示Pft不宜用于耐多药患者的治疗。Lfx的耐药率达到32.9%，接近于文献报道的42.2%［6］，耐药性较高可能与其对至少1种一线抗结核药耐药相关，也与其广泛使用有关［7］。在二线抗结核药中，氟喹诺酮类药的DDDs占二线抗结核药总DDDs的56.3%，DDC占DDC总数的83.5%，B/A基本＜1，说明氟喹诺酮类与其他二线抗结核药相比，临床使用更广泛，治疗费用更加昂贵。虽然Mfx在耐多药菌株的治疗中显示出了良好的抗菌效果［8］，其耐药率同样达到了8.9%，临床需加以保护。

综上所述，结核分枝杆菌对一线抗结核药的耐药情况较明显，耐多药菌株对二线抗结核药的敏感情况不容乐观，特别是近半数耐多药菌株对Rft耐药，超过1/3的耐多药菌株对Lfx耐药;耐药性的升高与抗结核药的大量使用具有相关性。因此，应继续严格贯彻DOTS策略，加强对初治患者的管理，减少耐药性的产生，同时应对复治患者加强药物敏感监测，根据DST结果制定复治患者的合理化疗方案。

［1］王爱霞.抗菌药物临床合理应用［M］.北京:人民卫生出版社，2009:280.

［2］向道春，王奕.武汉地区2009—2011年抗结核药用药分析［J］.中国药师，2013，16(3):431-432.

［3］范大鹏，张艳，夏强，等.2010—2011年杭州市636例肺结核患者耐药情况分析［J］.中国防痨杂志，2012，34(11):750-752.

［4］中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年)［M］.北京:人民卫生出版社，2010.

［5］周晓慧.利福平注射液-胶囊治疗复治菌阳肺结核疗效观察［J］.临床肺科杂志，2013，18(2):313-314.

［6］潘学琴，徐东方，王东萍，等.251株耐多药结核分枝杆菌二线药耐药结果分析［J］.安徽医药，2012，(9):1339-1340.

［7］王丽.结核分枝杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药性研究进展［J］.中国执业药师，2013，10(2):34-38.

［8］魏增泉，刘明亮.治疗耐药结核病氟喹诺酮的药动/药效学性质及展望［J］.国外医药:抗生素分册，2012，33(6):261-267.