老年血清胱抑素C水平与轻度认知功能损害的相关性研究

赵宇 杨莉莉 吕英慧 康晓新

轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)是指有记忆障碍和(或)轻度的其他认知功能障碍, 但个体的社会职业或日常生活功能未受影响, 是介于正常老化与轻度痴呆之间的一种临床状态。血清胱抑素C(Cys-C)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,有研究认为胱抑素C基因多态性与阿尔茨海默病的发病相关［1,2］, 但血清Cys-C在与MCI的关系、是否能预测或筛查MCI都尚未明确。因此, 本研究拟探讨血清胱抑素C与老年人群轻度认知功能损害之间的关系,对早期发现和处理痴呆提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011~2013年于齐齐哈尔医学院附属第三医院就诊的患者共317例, 年龄60~84岁, 平均(67±6.3)岁。入选对象随访2年。对入选病例的一般情况及既往史进行统计, 其中包括性别,年龄,吸烟和饮酒状况,文化程度,有无糖尿病、高血压、中风、慢性肾功能不全病史。剔除90例由于失访、胱抑素C或认知功能测试资料不全的病例后, 对剩余227例合格病例进行分析,其中男126例, 女101例,平均年龄(66±9.7)岁。

1.2 方法

1.2.1 胱抑素C的测定 采用免疫比浊法测试血清胱抑素C浓度。先进行基线水平测量, 并于第12月和第24月重复测量。将血清胱抑素浓度分成3高中低个等级: ≤1.0 mg/L, 1.0~1.25 mg/L和≥1.25 mg/L进行研究。

1.2.2 认知功能的检测 应用简明精神状态量表( MMSE)和蒙特利尔智力测试表( MoCA)分别于基线水平,第12月和第24月进行重复测量。依据MMSE和MoCA评分标准判定认知功能的下降, 判定标准是与自身基线平均值相比,随访期内检测值降低≥1.5标准差(-1.5SD)。

1.3 统计学方法 所有数据资料录入SPSS 15.0 软件进行统计分析, 其中计量资料以 ( x-±s) 表示, 进行t检验或方差分析,计数资料进行卡方检验,应用重复测量混合效应模型进行判定血清胱抑素C水平与MMSE和MoCA之间的相关性,应用Logistic回归分析不同血清胱抑素C浓度组中认知功能减退的发生率。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年血清胱抑素水平基线的测定结果为有87例胱抑素C值≤1.0 mg/L, 76例在1.0~1.25 mg/L, 64例≥1.25 mg/L。经过χ2检测不同的血清胱抑素水平组中的年龄、高血压、糖尿病、中风史和吸烟状况分布差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。说明更高的血清胱抑素浓度与高龄、高血压、糖尿病、中风和当前吸烟者可能有关。

表1 以血清胱抑素C浓度分组的患者特征

2. 2 基线水平下Cys-C低、中、高浓度组的MMSE值分别是(25.40±3.70)mg/L、(26.18±4.02)mg/L和(23.9±4.40)mg/L (P>0.05), MoCA 值分别为 (29.69±2.46)mg/L、(29.79±3.20)mg/L 和 (28.10±4.13)mg/L(P>0.05)。在混合线性模型中,经过协变量年龄、种族、文化程度、高血压、糖尿病和中风史等危险因素校正后,仍能发现MMSE及MoCA 值的变化趋势与血清Cys-C水平的有相关性(P<0.01)。随访2年后发现,不同Cys-C浓度组的MCI发生率高、中、低浓度组分别为43.6%、39.8%和31.5%。

2.3 多因素回归分析显示,应用MMSE判定的MCI风险经过协变因素校正后的比值比(OR)分别为1.49(95% CI为1.06~1.98) 和1.94(95% CI为1.26~2.47); 应用MoCA判定的MCI风险经过协变因素校正后的比值比(OR)分别为1.37(95%CI为1.03~1.72)和1.77(95% CI为 1.26~2.20),见表 2。

表2 经协变因素校正后老年不同血清胱抑素水平的轻度认知功能损害风险

3 讨论

关于血清胱抑素C与认知功能关系有着不同的意见。基因学的研究认为Cys-C与认知功能障碍之间有因果关系。分子生物学认为Cys-C可以通过与淀粉样前体蛋白分子结合而抑制淀粉样蛋白的积聚及在脑组织中的沉积, 还可以通过抑制组织蛋白酶而抑制淀粉样蛋白的生成与积聚。但免疫组织化学在此的研究发现, Cys-C在阿尔兹海默症患者的脑组织中含量有所增加, 而且在空间上与β淀粉样蛋白存在共存关系,而Cys-C在认知功能正常人的脑组织中含量极少［1-4］。新近研究认为Cys-C与神经元损伤及神经细胞功能失调有关, 可以调节认知损害的表现［5］,血清Cys-C水平可能作为反映老年人认知功能的一项标志物, 是认知功能下降的危险因素之一［6,7］。这些研究结果一方面说明Cys-C对于认知功能障碍可能存在着保护作用, 另一方面也不能除外另一种推论——Cys-C对淀粉样蛋白生成/积聚的抑制作用有限,尚不能延缓认知功能障碍的进展。

由于血清Cys-C水平可能反映了脑组织中Cys-C的含量,也能间接说明淀粉样蛋白在脑组织中合成与积聚的活跃程度；同时因为Cys-C对认知功能保护效应有限,血清Cys-C水平在事实上反映了认知功能障碍发生与发展的风险而非认知功能障碍出现后的受益趋势。作者的研究发现基础血清Cys-C水平与人群中MCI的发生风险密切相关, 高血清Cys-C水平的人群更易发生MCI。

作者的研究还发现, 在调整了糖尿病、高血压、中风和吸烟等主要的心血管疾病和全身炎症水平的危险因素后老年Cys-C水平和MCI之间的相关性仍然存在, 这表明高血清Cys-C与老年人群的MCI发生风险密切相关, 可能独立于动脉硬化的血管疾病水平影响之外。

由于本研究的样本量有限, 故今后还需进行多中心、大样本的研究来确定血清胱抑素C水平在MCI筛查中的作用, 以利早期诊断、早期治疗, 从而有效预防痴呆。

［1］ Kaeser SA, Herzig MC, Coomaraswamy J,et al.Cystatin C modulates cerebral beta-amyloidosis .Nat Genet, 2007,39:(12)1437-1439.

［2］ Mi W, Pawlik M, Sastre M, et al.Cystatin C inhibits amyloid beta deposition in Alzheimer,s disease mouse models.Nat Genet, 2007,39(12):1440-1442.

［3］ Chuo LJ, Sheu WH, Pai MC,et al.Genotype and plasma concent ration of cystatin C in patients with lateon set alzheimer disease .Dement Geriatr Cogn Disord, 2007,23(4): 251-257.

［4］ Sastre M, Calero M, Pawlik M, et al .Binding of cystatin C to Alzheimer, s amyloid bet a inhibits in vitro amyloid fibril formation.Neurobiol Aging, 2004, 25(8):1033-1043.

［5］ Ghidoni R, Benussi L, Glionna M, et al.Plasma cystatin C and risk of developing Alzheimer's diseasein subjicts withmil dcognitive impairment.J Alzheimers Dis, 2010,22(3):985-991.

［6］ 罗镧, 胡毓洪,拓西平.老年2型糖尿病患者血清胱抑素C水平与轻度认知功能损害的相关性.第二军医大学学报, 2011, 32(10):1122-1125．

［7］ Yaffe K, Lindquist K, Shlipak MG, et al.Cystatin-C as a marker of cognitive function in elders: findings from the health ABC study.Ann Neurol, 2008,63(6):798-802.