肝病患者血清胱抑素C 水平变化及其临床意义

丁天鹏，施根林，孙庆明，祝 峰

肝脏疾病是威胁人类健康的杀手之一。随着病情的进展，部分肝病患者发展为慢性肝衰竭，甚至肝癌。胱抑素C(cystatin C，CysC)，又称半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是一种蛋白酶抑制剂，对组织蛋白酶具有强烈的抑制作用。目前，血清CysC 被公认为是反映肾小球滤过率的理想指标。近年来有研究表明，血清CysC 水平与肝病特别是肝组织纤维化密切相关［1］。本研究回顾了血清肌酐(Cr)水平正常各类肝病患者血清CysC、丙氨酸氨基移换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平变化，探讨血清CysC对肝病的临床价值。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 肝病组 我院2010-02至2011-12 住院肝病患者152例(血清Cr 水平均在正常范围)，其中男97例，女56例，年龄19～72岁，平均41岁。根据临床诊断分为慢性肝炎(61例)、重型肝炎(22例)、肝炎肝硬化(43例)和原发性肝癌(26例)，诊断符合中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准［2］和1999年第四届全国肝癌会议诊断标准［3］。

1.1.2 对照组 我院体检健康者50例，经检查心肝肾功能正常，血清病毒学标志均阴性，无明确既往病史和近期服药史。其中男33例，女17例，年龄20～61岁，平均42岁。

1.2 方法 所有受检者清晨空腹抽取静脉血。CysC 检测采用免疫浊度法，试剂由浙江泰司特生物科技有限公司提供;ALT、AST、GGT 采用速率法，TBIL采用重氮法，CREA 采用酶法，试剂均由德国罗氏诊断有限公司提供，仪器为罗氏P800 全自动免疫生化一体分析仪。

1.3 统计学处理 数据处理采用SPSS12.0 统计软件，计量资料以±s 表示，组间比较采用t 检验，各因素相关性采用Logistic 回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组血清CysC 及其他指标检测结果 由表1可见，各肝病组血清CysC 均显著高于对照组(P＜0.01)，重型肝炎组、肝硬化组和肝癌组均显著高于慢性肝炎组(P＜0.05)，肝硬化组显著高于重型肝炎组(P＜0.05)，肝硬化组与肝癌组差异无统计学意义。

2.2 肝病组血清CysC 与其他指标的相关分析经分析，血清CysC 与ALT、AST、TBIL、GGT 呈正相关，相关系数分别为0.393、0.351、0.458 和0.256，差异有统计学意义(P＜0.05)，但相关系数均小于0.5，表示相关程度较低。

2.3 肝病组血清CysC 动态检测 对部分肝病患者在保肝降酶等内科综合治疗10～15 d 进行血清CysC 和ALT 同步检测，观察治疗前后血清CysC 变化情况。表明各类肝病患者治疗后血清CysC 无明显变化，慢性肝炎组、重型肝炎组治疗后ALT 明显降低(P＜0.05)，肝硬化组和肝癌组治疗后ALT 无明显变化(表2)。

表1 肝病各组与对照组血清CysC 及其他指标检测结果 ()

表1 肝病各组与对照组血清CysC 及其他指标检测结果 ()

注:与对照组比较，①P＜0.01;与慢性肝炎组比较，②P＜0.05，③P＜0.01;与重型肝炎组比较，④P＜0.05

表2 肝病各组患者血清CysC 动态检测结果 ()

表2 肝病各组患者血清CysC 动态检测结果 ()

注:与治疗前比较，①P＜0.05

3 讨 论

胱抑素C(CysC)是一种分泌性低分子量碱性糖化蛋白质，等电点为9.0，分子量为13.3 ku，由122个氨基酸残基组成，存在于各种体液中，如脑脊液、血液、唾液等。CysC 基因在肾、肝、胰、胃、肺及胎盘等各组织中均有表达，无组织特异性。循环中CysC 可经肾小球自由滤过，在近曲小管被重吸收并降解，肾脏是清除循环中胱抑素C 的唯一器官，血清CysC 水平主要由肾小球滤过率决定。机体的产生率相对恒定，不受炎性反应、胆红素、溶血、三酰甘油的影响，且与性别、年龄、肌肉量无关［4］。近年来，CysC 因其影响因素少，生成速度和血液水平稳定，加之独特的理化性质和生物学特性使血清CysC成为一个理想反映肾小球滤过功能受损的最佳内源性指标，并作为肾小球滤过率的金标准［5，6］。

肝病时常合并肾功能损害，肝肾综合征是肝硬化患者的严重并发症［7］。笔者检测对象为血清肌酐水平在正常参考范围内者，并结合临床症状排除了有肾功能异常的肝病患者，以排除肾功能受损对结果的影响。本研究结果表明，肝病患者血清CysC显著高于对照组(P＜0.01)，但不同类别肝病血清血清CysC 增高幅度不一，重型肝炎组、肝硬化组和肝癌组显著高于慢性肝炎组(P＜0.05)，肝硬化组显著高于重型肝炎组(P＜0.05)，肝硬化组与肝癌组差异无统计学意义(P＞0.05)。慢性肝炎、重型肝炎、肝硬化和肝癌血清CysC 阳性率分别为90.1%，90.9%，100%，96.2%，高于ALT、AST、TBIL 和GGT。肝病组血清CysC 与ALT、AST、TBIL、GGT 呈正相关。各类肝病患者治疗后血清CysC 无明显变化(P＞0.05)，与有关报道基本一致［8］。

关于肝病患者血清CysC 水平增高原因及CysC在肝病发生发展过程的作用，目前还不完全清楚。肝病的发展，常经由炎症(肝炎)-肝纤维化-肝硬化-肝癌过程。肝纤维化是多种慢性肝病共有的组织学改变，早期诊断肝纤维化在慢性肝炎的治疗中具有十分重要的临床价值［9］。在肝病发展过程中，胞外基质蛋白(extracellular matrix protein，ECM)的大量沉积是引起肝组织发生病理改变的重要原因。正常情况下，ECM 的产生和降解保持动态平衡，其产生增多和(或)降解减少，均可导致组织内ECM堆积，这是多种组织纤维化的共同病理基础［10］。许多酶包括丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶参与ECM 的降解［11］。在众多因素中，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)被认为是参与ECM 降解和合成的不平衡发展过程的重要因素，其中MMP-2、9 主要是参与Ⅳ型胶原(Ⅳ.c)的降解过程［12］。而组织蛋白酶是一类半胱氨酸蛋白酶，具有降解间质胶原的作用，其活性在肝硬化过程中明显提高。CysC 是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，具有抑制半胱氨酸蛋白酶的作用，包括组织蛋白酶［13］。因此认为，CysC 是通过抑制组织蛋白酶的活性，影响MMP 和TIMP 之间的平衡，参与细胞外胶原蛋白的形成过程。Takeuchi等［1］研究发现血清CysC 水平与肝组织纤维化程度密切相关，CysC 水平和透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ.c)、TBIL、白蛋白、血小板水平高度相关。俸家富等［8］研究表明，各种肝病状态下TIMP-1、TIMP-2 和CysC 均明显高于健康对照，CysC 和TIMPs在各种肝病均呈明显正相关，且肝病越严重其增高的程度更大，与“炎症活动度”和“肝纤维化程度”呈正相关。杨晓珊等［14］检测了肝病患者血清CysC 和反映肝纤维化程度及活动度的HA、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PcⅢ)、Ⅳ.c 等指标，表明不同时期肝病患者的血清CysC、HA、PcⅢ、Ⅳ.c、LN 水平均明显高于对照组，且随着疾病程度的发展血清CysC 水平逐渐增高，CysC 水平与HA、Ⅳ.c、LN 水平呈正相关。因此，CysC 水平反映了肝纤维化的程度，可用作监测肝脏病理组织学损伤程度的指标。

另外，血清CysC 水平增高可能是肝病时并发肾功能改变所致，严重肝病如肝硬化患者的醛固酮、抗利尿激素、内皮素等神经体液系统激活，导致交感神经系统活性增强，造成水钠潴留、肾小球滤过率下降［15］。如患者处于肾功能损伤早期，血清Cr 水平可处于正常范围内。有研究表明，与血清CREA 比较，CysC 能更准确地早期发现肝硬化患者的肾功能损害，是血清Cr 水平正常的肝硬化腹水患者的良好预后指标，与肝衰竭不同阶段的肾功能改变相关［7，16，17］。此外，肝脏疾病进展过程中肝细胞CysC表达增高，随着肝细胞的损伤而释放入血，也可导致血清CysC 水平增高。

ALB、TBIL、ALT、CHOL、PTA 可反映肝细胞损害程度和解毒合成等功能，是重型肝炎病情判断及预后监测的重要指标［18］。本结果表明，肝病患者血清CysC 与ALT、AST、TBIL、GGT 呈正相关(P＜0.05)。肝病患者治疗后血清CysC 无明显变化(P＞0.05)。说明，CysC 可以作为肝细胞损害的实验室标志，短时间内血清CysC 水平变化不明显。

综上所述，笔者认为血清CysC 水平与慢性肝病的进展有关，可作为评价肝功能的实验室指标，对于监测肝病病情进展具有重要参考价值。关于肝病患者血清CysC 水平与肝纤维化指标的关系以及肝肾综合征患者血清CysC 水平变化有待进一步探讨。

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