超导量子干涉仪及其在低场核磁共振及成像中的应用

王 宁，蒋凤英，金贻荣，李 绍，邓 辉，田 野，任育峰，郑东宁

(中国科学院物理研究所，北京100190)

1 前言

超导量子干涉仪(Superconducting Quantum Interference Device，简称SQUID)是目前所知最为灵敏的磁通探测元件。利用约瑟夫森结(Josephson Junction)中的超导宏观量子干涉效应，SQUID可以获得接近量子极限的噪声水平[1]。作为磁通探测器，通过各种转换也可以作为其他微弱物理量，包括磁场、磁场梯度、电流、电压、电阻、电感、磁化率等的探测器，因此可应用于范围极广的前沿领域[2]。在生物及医学方面，SQUID可用于探测人体心脏和大脑电波产生的磁信号，进而构造心磁/脑磁[3-6]功能图像以供临床医学诊断。SQUID还可作为低场核磁共振/成像技术[7-10]、肿瘤、免疫抗体[11]等的探测单元，其具体应用优势将在下文中讨论。在材料的非破坏检测方面，SQUID已被应用于桥梁钢结构探伤[12]、飞机发动机叶片探伤等[13-14]。在地球物理方面，SQUID可用于地磁场检测、深层探矿、地震研究等方面[2]。此外，将SQUID集成到扫描探针系统可构建扫描磁通显微镜用于材料和机理研究[15]。总之，其应用范围广，是一种非常具有前瞻性的超精密超导电子器件。

1.1 SQUID 简介

实用SQUID根据其工作原理主要可分为两类:dc-SQUID和rf-SQUID。dc-SQUID由两个对称的Josephson结和一个超导环路构成(图1a)，rf-SQUID则由单个Josephson结和超导环路构成(图1b)。dc-SQUID在噪声表现上往往优于rf-SQUID，在应用方面被采用的较多，文中所讨论的实验中所采用的即为高温超导dc-SQUID。因此，在这里简要介绍一下dc-SQUID工作原理。

图 1 dc-SQUID(a)和 rf-SQUID(b)示意图[2]Fig.1 Schematic of dc-SQUID(a)and rf-SQUID(b)[2]

一般来说，典型的隧道结I-V特性曲线具有多值性，在SQUID应用中，需要通过一个并联电阻R来增大相位阻尼，即要求:

这里βc为Stewart-McCumber参量，ωJ为Josephson振荡频率。在这种“过阻尼”状态下，Josephson结I-V特性曲线变为单值，根据RSJ模型，其I-V特性接近于双曲线型:

存在外磁通的情况下，dc-SQUID回路中两个结的动力学方程可以写为:

这里J为环路上的净环流，L为环路电感，βL称之为屏蔽参数，表征环流对外界磁通的屏蔽作用。为了简化问题，这里忽略了结参数的不对称性以及外界涨落的影响。为了方便得到其稳态解)，进一步可先忽略环流屏蔽效应，即令βL=0:

式(5)和式(6)可求解出稳态下电流与外场关系I=I(Φa/Φ0，φ1)，并得到等效的临界电流为:

由此可见，dc-SQUID可看作是一个临界电流Ic受外场调制的单个Josephson结，其调制关系见图2，反应在I-V特性上则如图3a所示，随外场变化，I-V曲线将在上曲线之间来回变化。如果选定一个偏置电流Ib，这一变化将转变为SQUID两端电压随外场的调制关系，如图3b所示。这一关系构成了dc-SQUID放大器的基础，由于调制是以一个量子磁通为周期，因此具有极高的磁通分辨率。

图2 dc-SQUID临界电流随外磁通调制关系，随着屏蔽参数的逐渐增大，调制深度逐渐减小(虚线所示)[2]Fig.2 Critical current of dc-SQUID vs.applied flux for 3 values of the screening parameter βL.Modulation depth decreased when βLincreased[2]

图3 受磁通调制的dc-SQUIDI-V曲线(a)及在恒定偏流下的 V- φa曲线(b)[2]Fig.3 I-V characteristics modulated by external flux(a)and Output volt.vs.flux under fixed offset current(b)[2]

不过上述V-φa关系并非线性的，在实际应用中无法构成动态范围较大的放大器，需要采用一定的电路来将这一关系线性化。目前最常用的电路为磁通锁定环(Flux Locked Loop)，它使用磁通负反馈技术使SQUID的输出电压与通过SQUID环的磁通变化成线性关系，如图4所示。在SQUID旁边设置一个调制线圈，并通过振荡器(频率fm)给SQUID环孔施加一个调制磁通。SQUID两端电压耦合到前置放大器之后通过相敏检波，调制频率同时作为相敏检波的参考频率。检波过后的信号积分之后再通过反馈电阻反馈到调制线圈上。当存在外加磁通φa时，反馈回路正好通过调制线圈给SQUID施加-φa磁通，使得SQUID始终锁定在“零磁通”状态，而反馈电阻两端的电压则反映了外磁通的变化。这一磁通锁定技术很好的实现了V-φa线性化，将SQUID动态范围扩展到多个量子磁通，其代价则是牺牲一定的带宽。

1.2 低场核磁共振/成像简介

图4 dc-SQUID读出电路原理图:(a)读出电路，(b)和(c)不同外加磁通下的调制电压输出，(d)锁相后的输出信号[2]Fig.4 A schematic of flux-locked loop readout circuit of dc-SQUID:(a)the readout circuit，(b，c)output voltage under modulation with different bias flux，and(d)readout signal after the lock-in detector[2]

核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance，简记为NMR)技术及核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，简记为MRI)技术目前已经成为研究物质分子结构和组织成像最重要手段之一，广泛应用于物理、化学、生物和医学等领域。传统NMR技术中采用法拉第电磁感应方法获得的NMR信号正比于磁场的平方，在过去的几十年里，主流的NMR和MRI技术一般都是朝着越来越高的磁场方向发展——尽管磁场的增强会带来更短的T1、更高的RF功率积累等后果。目前商用NMR ＆ MRI系统往往需要特斯拉(T)量级的磁场。而NMR的线宽和磁场的绝对不均匀度成正比，所以传统的NMR需要很高的相对均匀度，导致了传统NMR系统造价非常昂贵(1 T造价100万美元)。降低测量磁场可以有效的降低NMR系统的成本，但是需要以损失信噪比为代价。高场下核磁共振频率很高(1T磁场对应42.576 MHz)，所以探测物质中如果含有金属会对测量产生很大的干扰，甚至导致无法测量;并且在高场情况下由于化学位移比较大而探测不到纯的J-耦合谱。考虑到以上几点因素，极低测量场(μT量级)NMR可以有效的补充高场NMR的缺点。但是低场情况下其信号幅值非常小，其共振频率很低，传统的电磁感应方法已经不再适用。SQUID在测量极其微小的磁信号方面具有巨大优势，它直接探测磁通而非磁场的变化量，因此信号强度正比于磁场而非磁场平方。此外，其频响在几个Hz到几 MHz几乎不变[16]，这使得低场(μT到 mT)NMR的测量成为了可能。低场NMR在以下几个方面具有很大的优势:①对磁场不均匀度要求较低，使得磁场系统可以做得比较简单。并且由于磁场的绝对不均匀度比较小，使得共振线宽比较窄，可以用来测量共振峰的自然展宽。②纯J-耦合谱的测量。J-耦合强度与测量场强度无关，高场下由于共振线宽在kHz量级，所以看不到几十Hz劈裂的J-耦合谱。而低场NMR谱线宽仅Hz量级，可以清晰分辨较弱的耦合结构。此外，低场NMR化学位移完全可以忽略，使得观察无化学位移的纯J-耦合谱成为可能。③低场核磁共振的共振频率比较低，所以它对金属有较深的趋肤深度，可以用来探测金属容器内部的物质的特性，这在传统的高场NMR中是实现不了的。

当然，低场NMR系统也有它自己的局限性，由于磁场较小，所以产生的信号非常小，除了用非常灵敏的SQUID作为探测器件以外，通常还用一个预极化场对核自旋系统进行预极化来对信号进行增强。

SQUID应用于低场核磁共振在最近20年来发展很快，并逐步演化为一个非常特别的实验物理学分支[17]。在前期工作中，大多数的样品被置于液氦温区(4.2 K)，但早在1972年 Day的实验就表明[18]了可以用 SQUIDNMR探测室温下的样品。最近的研究表明，现有的技术使得SQUID NMR可以测量很宽温区范围内的样品(从理论上讲，4.2 K到室温)。SQUID NMR另外一个比较有兴趣的方向是低场磁共振成像，这是由Bergman在1981年首次提出来的[19]。随后的实验表明目前的SQUID技术完全可以满足对室温样品多通道的磁共振成像。

2 实验装置

为了有效避免外界磁扰动对低场NMR谱和SQUID造成影响，低场NMR的线圈系统和SQUID探头安置在磁屏蔽间中，而电源、脉冲序列发生器、信号测量与数据采集、SQUID控制电路等电子系统则安置在屏蔽间外。实验采用的屏蔽间由厚度分别为1 mm，4 mm，10 mm的单层坡莫合金、单层铜和单层软铁所组成，内部尺寸为 2.4 m ×2.4 m ×2.4 m，外部尺寸为 3 m ×3 m×3 m，在0.01 Hz频率下屏蔽间的屏蔽因子约为12，在 100 Hz以上可以达到≥2 ×103[20]。

目前，建立低场NMR ＆ MRI实验装置是在以前的直接耦合系统[10]基础上改进而来的。改进中我们参考了台湾H.C.Yang研究组[21]的实验方法，并针对我们的系统进行了新的尺寸设计和参数优化。改进后的装置如图5所示[22]。系统的改进主要包括3个方面:①NMR信号的耦合/拾取方式由原来的SQUID直接耦合改为由接收线圈(Pick-Up Coil)，输入线圈(Input Coil)和电容组成的LCR回路来传递信号。而且SQUID与Input线圈被放置在一个多层坡莫合金的屏蔽桶内，在无磁杜瓦中进行冷却，以防止外加磁场对其进行干扰。与以前采用SQUID直接耦合测量信号的方式比较起来优势在于增加了信号的耦合效率，而且减小了极化场对SQUID的干扰，降低了噪声。②为了进行二维和选层MRI实验，在原来Z方向梯度线圈基础上加入了X、Y方向的梯度线圈，同时还增加了一对交流脉冲线圈用于对核磁矩进行再聚焦。③为了获得更高的谱信噪比，还重新绕制了一个更大的螺线管用于产生极化磁场。改进后系统的信噪比有了显著的提高，相同条件下提高约15倍左右。表1给出了屏蔽间中磁场系统所用线圈的类型和详细尺寸[23]。

图5 线圈耦合低场NMR系统装置结构示意图Fig.5 Low-field NMR ＆ MRI system with coil-coupled scheme

系统的时序控制、测量和数据采集都是通过计算机控制完成。计算机控制两台仪器:SQUID电路和多路触发器(SRS DG645)，在信号产生并进行数据采集的时候由计算机控制SQUID电路进行reset的操作，另外计算机控制多路触发器的多个通道输出矩形脉冲，然后这些脉冲再去触发信号发生器(NF WF1974)、数据采集卡(DAQ)、MOS开关和多个继电器进行工作。在信号传递回路中串联有两个继电器，其目的是隔绝极化场开关时耦合到pick-up线圈的信号对SQUID的干扰。在不进行信号测量时断开回路，当测量开始时联通。其它的继电器和MOS开关的作用都是控制加场和撤场时间。

3 实验结果与讨论

3.1 核磁共振谱及回波测量

获得高信噪比的低场核磁共振谱，是进行其他后续实验的基础。经过多次反复测试后，在改进之后的线圈耦合系统上，我们获得了信噪比较高且稳定的水样品1H质子谱，如图6所示为18 ml水样品的单发及10次时域平均后的自由感应衰减(Free Inductive Decay，简称FID)信号，单发测量的信噪比达到～40，谱线线宽～2 Hz。

表1 各线圈详细参数列表Table 1 Detailed parameters of all kinds of coils used in our system

图6 测量的FID信号:(a)单次测量时域信号，(b)单次测量的频域信号，(c)平均10次的时域信号，(d)平均10次的频域信号Fig.6 FID signal of 18 ml distill water:(a)single-shout measurement，(b)single-shot FID spectrum，(c)ten times averaged FID signal in time domain and(d)ten times averaged FID spectrum

进一步我们尝试获得自旋回波信号。核自旋在外场下演化过程中，由于自旋-自旋相互作用及外界磁涨落的影响而逐渐散相，导致信号衰减直至淹没于噪声中。通过在垂直测量场方向施加一个“π脉冲”，可将核自旋相位φ操纵至(π-φ)，再经过相同演化时间，所有核自旋将重新回到其初始相位(附加一个π)，实现“聚相”，这一过程被称之为自旋回波(Spin Echo)。回波是NMR ＆ MRI技术的另一基本信号。我们通过一组Helmholtz线圈来施加π脉冲，信号源为NF WF1974任意波形发生器，脉冲间隔为20 ms。图7显示了时域的FID与自旋回波信号。

图7 时域上的FID信号和自旋回波信号(分开测量之后合成得到)Fig.7 FID signal and spin-echo signal in time domain(measured individually and merged together)

核磁共振谱本身是研究分子结构的一个重要工具，利用J-耦合谱可以获得很多关于分子结构的信息。J-耦合谱中包含3个重要信息:中心谱峰的劈裂数量，小峰高度及小峰相对中心峰的偏移量，据此可推知耦合中心近邻原子数、非等价键位、二面角信息等。在上文中已提到低场核磁共振技术在J-耦合谱测量上的优势。这里我们选择一种较为典型的有机分子:2，2，2-三氟乙醇，分子式为CF3CH2OH。三氟乙醇中的3个氟原子与3个氢原子之间存在异核自旋耦合，耦合模型为A3B2B’。其中，A代表氟原子，B代表与另外一个碳原子相连接的两个氢原子，B’代表构成羟基(-OH)的氢原子。其J-耦合谱测量结果如图8所示。谱中1H和19F谱带的所有小峰均可清晰分辨，小峰高度及位置与高场核磁共振结果符合很好。

图8 2，2，2-三氟乙醇J-耦合谱测量结果，左边一组为19F谱带，右边为1H谱带Fig.8 Measurement result of 2，2，2-trifluoroethanol’s J-coupling spectrum.Left side band is19F band and right side is1H band

3.2 二维MRI实验

MRI是核磁共振技术的最重要应用之一。我们分别尝试了水样品和生物样品的二维MRI，在这之前，为了验证梯度编码的线性度，首先进行了一维MRI实验，图9a为双水柱样品在不同梯度下的NMR谱，图9b则为频谱两峰分离间隔与梯度强度的关系。可以看到，Δf随Gz的变化成很好的线性关系，表明我们的系统在成像实验上满足线性梯度效应，这为二维成像实验的进行提供了支持。

图9 一维成像实验结果:(a)在不同梯度场大小时代表两个水柱样品的峰的距离和峰的宽度变宽，(b)样品两个峰的展宽与所加梯度场大小呈线性关系Fig.9 1D-imaging results:(a)spectrum of a 2 column water phantom varying with gradient strength and(b)peak splitting width vs.gradient strength，clear linear relationship was shown

在上述一维MRI实验基础上，我们进一步开展二维MRI实验。由于背投影成像方法在算法上较为简单，我们首先选择它来实现二维成像。为此，我们需要获得等角度间隔的不同投影方向的一维成像谱，然后将这些谱做背投影叠加[15]:

这里ρ(x，y)表示核磁矩密度，P(ri，φi)表示在φi方向上的投影，Δφ为投影角度间隔。背投二维成像的脉冲序列与一维成像基本相同，不同之处在于二维成像需要同时施加两个方向的梯度Gy，Gz，通过调节二者的强度来形成不同的投影方向:

我们选择在半圆周上做12个投影方向，即投影角度间隔Δφ=π/12，分别尝试了3种不同的水样品分布情况，并成功获得了对应的背投影成像，如图10所示。

图10 二维背投成像实验结果，样品位置示意图和背投图像对比Fig.10 2D back projection reconstruction images(lower side)of different water phantoms sketched in the upper side

可以看出图像与原水柱分布符合的较好，但是边缘比较模糊。在四水柱情况下，图像上水柱之间并没有完全分开。导致这种现象的原因首先与实验设定的空间分辨率有关，其次与谱的噪声有关，在本不应有信号的地方仍有噪声信号出现，叠加之后构成一定的亮度。最后，直接背投影方法本身无法获得清晰的像，在投影过程中，物体外面的区域也会出现投影强度不为零的结果。尽管如此，作为一个探索性的实验，背投影成像还是有意义的。它的实现表明基于SQUID的低场核磁共振系统在成像方面是有潜力的。目前还有很大的改善余地，例如，针对背投影成像方法，还可以引入滤波函数来避免样品外区域出现投影强度不为零的情况，提高图像的边缘分辨率;增加投影方向的数量也能够提高图像的分辨率。这些改进将在以后的工作中逐步开展。在成功获得水样品的二维背投影成像结果之后，我们还尝试了对生物样品，包括青椒、芹菜等进行成像，结果如图11，图像与实物也符合的较好。

图11 利用背投成像对芹菜和青椒进行成像，实物与图像对比Fig.11 2D back-projection results of celery(a)and green pepper(b)，on upper side is real photos as reference

3.3 磁性纳米粒子在核磁共振成像中的应用

磁性纳米粒子可以在核自旋附近形成一个局部磁场，从而导致核自旋纵向弛豫时间(T1)和横向弛豫时间(T2)发生变化。利用这一原理，可将磁性纳米粒子作为T1/T2加权成像的对比增强剂。为此，我们首先测量了不同浓度磁性纳米粒子对1H质子T1的影响，所采用的磁性纳米粒子为中科院化学所高明远研究组提供的8 nm粒径Fe3O4超顺磁纳米粒子[24]，其结果如图12所示。

根据T1随磁性纳米粒子变化关系，可以选择合适的极化时间来进行T1加权对比度增强成像实验。图13为有无磁性纳米粒子的双水柱样品T1加权成像结果。

图12 (a)不同磁性纳米粒子浓度的水样品FID信号随极化时间的变化关系，(b)拟合得到的T1随磁性纳米粒子浓度变化关系Fig.12 (a)FID signal of water with different concentration Fe3O4nanoparticles vs.pre-polarization time and(b)fitted T1varying with nanoparticle concentration

图13 T1加权二维MRI演示实验。上半图中右边亮斑对应添加了2 μg/ml Fe3O4磁性纳米粒子的水柱，左边亮斑则为纯水。下半图为对应的中心截面上的一维谱Fig.13 A demonstration of T1contrast enhanced 2D MRI.The sample was a water phantom with right handcolumn added 2 μmg/ml Fe3O4nanoparticles in upper side figures.Lower side figures correspond to the central cross section of the images

4 结论

SQUID利用超导结中的宏观量子干涉效应，是一种灵敏度极高的磁通探测器件，非常适合作为低场NMR信号的探测单元。我们较为系统地进行了基于高温超导dc-SQUID的核磁共振谱及成像技术的研究，包括系统搭建、1H质子谱及J-耦合谱测量、一维及二维成像、磁性纳米粒子辅助T1加权成像等。通过结合线圈耦合方式，较大地提高了NMR谱的信噪比，18 ml水样品的FID谱单发信噪比可达～40，同时也得到了很好的自旋回波信号。三氟乙醇的J-耦合谱也做了相应测量，得到了与高场结果相符的耦合谱。通过直接背投影法，成功的获得了水样品和生物样品的二维像。采用8 nm粒径的Fe3O4磁性纳米粒子作为对比增强剂，进行了T1加权成像实验，显示了较显著的对比度变化。上述实验作为低场NMR ＆ MRI技术的一些应用实例，显示了该技术在医疗及分子结构研究方面的应用前景。

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