异甘草酸镁联合谷胱甘肽治疗抗结核药物所致中度以上肝损害疗效观察

邓 敏 宣 华 余 晓 谢新生

(嘉兴市第一医院,浙江 嘉兴 314000)

近年来我国肺结核发病率呈上升趋势,因抗结核药物导致的药物性肝损害也明显增多,轻度肝损害多不作特殊治疗,一般可恢复,而中度以上肝损害多成为停止抗结核治疗或疗程不足致结核病复发的重要原因。若不积极处理,易出现致命的急性肝坏死及肝功能衰竭。异甘草酸镁(天晴甘美)是全球第一个纯反式异构体甘草酸,是一种肝细胞保护剂,具有显著的抗炎、抗肝脏毒物、保护肝细胞膜、调节免疫、抗肝纤维化等多种药理作用。作者采用异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽(GSH)治疗结核药物所致中度以上肝损害78例,取得满意疗效,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年1月～2012年8月本院诊治结核患者1398例,所有痰涂片阳性结核患者分为初治和复治,均按标准化疗方案治疗方案,包含利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、异烟肼(INH)等。其中78例患者经过抗结核治疗后发生中度以上药物性肝损害,包括继发性肺结核56例、结核性胸膜炎16例和淋巴结结核6例。

入选病例在用抗结核药物之前无肝病史,无转氨酶升高史,近期未使用潜在性肝损害药物,无酗酒史,常规检查肝功能及乙肝表面抗原均正常者。患者治疗过程中每周检测肝功能1次,于服用抗结核药物后2周～3个月内,平均41 天出现中度以上肝功能损害,均符合文献药物性肝炎的诊断标准[1],肝损害程度参照Maria 评分标准[2]。

用随机数字表法将78例中度以上肝损害患者分为治疗组和对照组。治疗组共40例,男26例,女14例,年龄18～63岁,平均(37.55±5.32)岁;对照组共38例,男23例,女15例,年龄18～66岁;平均(35.79±6.48)岁;两组性别、年龄及病情程度等情况差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 出现中度以上肝损害患者停服抗结核药物。对照组使用GSH(商品名：绿汀诺,山东绿叶制药有限公司,批号H20030002)1.2g,5%葡萄糖注射液250mL 静滴,1次/d,疗程为2周。治疗组使用GSH(同对照组)1.2g 加用异甘草酸镁(商品名：天晴甘美,江苏正大天晴药业股份有限公司,批号H20051942)200mg,10%葡萄糖注射液250mL 静滴,1次/d,疗程为2周。

1.3 观察指标 治疗过程中密切观察患者血常规、电解质、尿常规、血脂、肝脏B 超以及可能出现的与用药有关的不良反应,如乏力、纳差、腹胀、肝区不适等。治疗2周后复查肝功能,检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBIL)。

1.4 疗效评定标准 显效：临床症状消除,ALT、AST、TBIL 指标基本恢复;有效：临床症状明显好转,ALT、AST、TBIL 指标恢复到治疗前的50%;无效：未达到有效标准。

1.5 统计学处理 采用SPSS14 软件包对数据进行统计学处理。计量数据以均数±标准差表示,计量资料比较采用t 检验;计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组治疗后临床症状改善比较 治疗后仍有乏力、纳差、腹胀者,治疗组分别为4、5、6例,对照组分别为12、17、14例。治疗组患者临床症状改善明显优于对照组,差异有统计学意义(χ2=5.65、0.01、5.975,P＜0.05)。治疗后仍有肝区不适表现者,两组比较差异无统计学意义(χ2=0.746,P＞0.05),详见表1。

表1 两组治疗后临床症状改善比较(%)

2.2 两组治疗前后肝功能比较 治疗前两组间ALT、AST、TBIL 水平的差异无统计学意义;治疗2周后复查肝功能,两组间ALT、AST、TBIL 水平比较差异有统计学意义(t=12.576、13.908、8.814,P＜0.01),详见表2。

表2 治疗前后两组肝功能比较(±s)

表2 治疗前后两组肝功能比较(±s)

2.3 两组治疗2周后疗效比较 治疗2周,治疗组显效22例,有效12例,无效6例,总有效率为85.50%(34/40);对照组显效14例,有效7例,无效17例,总有效率为55.26%(21/38);治疗组和对照组疗效比较差异有统计学意义(χ2=8.288,P＜0.01)。

3 讨论

药物性肝损伤在临床上常见。国内外药物性肝损伤是引起肝衰竭而需要肝移植的首要原因(56%),抗结核药引起肝损害占药物性肝炎的8%～13%[3],尤以含RFP、PZA、INH 方案为甚。明显的肝功能损害可导致化疗中断,若处理不当,可产生严重后果,甚至死亡。

GSH 是临床常用的保肝药物,肝功能损害使细胞内GSH 耗竭,合成减少。补充外源性GSH 可以保护肝细胞,促进肝功能恢复。甘草酸的第4 代制剂异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂,在临床上有一定的应用。异甘草酸镁是单一的18a-甘草酸,含量超过99%,具有亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高和不良反应少等优点。文献报道,异甘草酸镁具有很强的抗炎作用[4],因此可能通过控制炎症而发挥抗肝损伤作用。

本观察中,就异甘草酸镁联合治疗组和GSH 对照组治疗后临床症状的改善、肝功能改善及疗效评定进行比较。两组治疗前一般情况、肝功能损害指标等具有可比性,治疗后治疗组临床症状改善率明显优于对照组。同时,治疗组和对照组的治疗方案均可改善肝功能,但联合治疗组减低血清ALT、AST、TBIL 的效果明显优于对照组。疗效评定中治疗组显效、有效例数高于对照组,总有效率达到85.50%,亦明显优于对照组的55.26%。有文献报道,异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽对原发性肝癌化疗栓塞术后肝损害同样疗效显著,高效安全,并且无明显不良反应[5]。

同时使用异甘草酸镁治疗可能出现的不良反应如假性醛固酮症、心悸、皮疹、血压增高等均未在本观察中发现,证实了该药的安全性较好。在抗结核药物所致中度以上肝损害的治疗中,采取异甘草酸镁与还原型谷胱甘肽联合治疗,可显著提高疗效,促使肝功能的尽快恢复,有利于保持结核化疗方案的完整性和有效性。

[1]张桂平,颜怀安.抗结核药物致肝损害临床分析.临床肺科杂志,2011,16(10)：1632

[2]许彪,何卫平,张爱民,等.230例药物性肝损害与Maria 诊断评分标准的关联性评价.中华消化杂志,2008,28(8)：566

[3]罗丹,黄敏莹,刘飞鹰,等.非生物因素对抗结核药物性肝损害影响的巢式病例对照研究.中华传染病杂志,2012,30(5)：300

[4]宋佳伟,邢蓉.异甘草酸镁的药理与临床.甲国新药与临床杂志,2012,31(10)：578

[5]苏坤华,李杰.异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽对原发性肝癌化疗栓塞术后肝损害的防护作用.中国医药,2012,7(9)：1117