核苷类抗病毒药物治疗乙肝肝硬化患者的疗效分析

王驭风,夏 澍,钱 卫

(江苏省盐城市第三人民医院感染科,江苏盐城,224001)

乙肝是导致肝硬化的主要因素之一,在未能有效抑制乙肝病毒复制的情况下,保肝治疗并不能阻止肝硬化的发生和发展,甚至出现肝功能衰竭,严重威胁着患者的生命,因此治疗乙肝肝硬化患者的首要任务是抑制乙肝病毒的复制[1-2]。核苷类药物是临床应用较为广泛的抗病毒药物,可有效抑制乙肝肝硬化患者乙型肝炎病毒(HBV)的复制,从而控制肝硬化进展,改善肝功能,达到治疗乙肝肝硬化的目的[3]。因此,本研究对3种核苷类抗病毒药物治疗乙肝肝硬化的近期疗效及安全性进行了分析,现报告如下。

1 资料与方法

选择2010年4月—2012年3月本院收治的乙肝肝硬化患者172例,所有患者均经临床辅助检查符合慢性乙型肝炎防治指南诊断标准[4],且均签署知情同意书。其中男131例,女41例;年龄25～77岁,平均(48.17±10.92)岁;Child-Pugh评分5～14分,A级66例,B级64例,C级42例。根据队列研究法,将患者分为治疗组和对照组,每组86例(其中对照组2例在治疗过程中由于非正常原因死亡,导致治疗停止,因此完成整个疗程治疗的患者为84例)。治疗组中男67例,女19例;年龄 25～76岁,平均(49.46±11.08)岁;谷草转氨酶[AST(149.85±67.82)]U/L,谷丙转氨酶[ALT(105.4±82.1)]U/L,白蛋白[Alb(36.1±5.4)]g/L,总胆红素[TBiL(67.4±39.1)]μ mol/L,胆碱酯酶[ChE(3214±1389)]U/L,HBV DNA(5.82±1.73)lg拷贝/mL。对照组中男 63例,女 21例;年龄 26～77岁,平均(48.42±10.57)岁;AST(146.73±72.48)U/L,ALT(103.6±78.3)U/L,Alb(36.6±5.8)g/L TBiL(68.3±41.7)μ mol/L,ChE(3305±1462)U/L,HBV DNA(5.78±1.49)lg拷贝/mL。2组患者年龄、性别、生化及病毒指标等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

酶、降门脉压等对症治疗及输注Alb或血浆等支持治疗,治疗组在此基础上接受核苷类抗病毒药物治疗。经统计,接受恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定治疗的患者分别为35、31、17和3例。2组患者均接受48周规律药物治疗后,进行疗效评价。

2 结 果

2.1 2组肝功能相关指标比较

治疗组患者AST、ALT及TBiL水平显著低于对照组,而Alb及ChE水平显著高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表1。

表1 2组患者肝功能相关指标比较()

表1 2组患者肝功能相关指标比较()

与对照组比较,＊＊P<0.01。

组别 例数 AST/(U/L) ALT/(U/L) TBiL/(μ mol/L) Alb/(g/L) ChE/(U/L)治疗组 86 45.8±21.3＊＊ 35.2±22.9＊＊ 26.3±17.7＊＊ 44.7±6.3＊＊ 5643.7±3108.2＊＊对照组 84 91.4±54.2 71.8±62.5 48.3±33.9 37.9±7.1 3964.5±2022.8

2.2 2组病毒学相关指标比较

治疗组患者HBV DNA和乙型肝炎e抗原(HBeAg)转阴率,以及HBV DNA下降幅度均显著高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 2组病毒学相关指标比较[n(%)]

2.3 2组并发症发生情况

治疗组有1例接受拉米夫定治疗的患者在治疗42周后可能由于病毒变异出现反弹,HBeAg转阳,立即调整治疗方案,加强护肝及支持治疗,但仍不能控制病情恶化,40 d后死于肝功能衰竭;接受其他3种药物治疗的患者未出现病毒变异。另外,接受拉米夫定和阿德福韦酯的治疗组中各出现1例耐药患者,立即加用挽救治疗,挽救治疗成功时间分别为3个月和2个月。对照组中死于食管胃底静脉曲张破裂大出血2例。治疗组患者自发性腹膜炎发生率显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者并发症发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

乙肝病毒复制导致肝脏组织长期处于炎症状态是乙肝肝硬化患者的主要发病机制[5]。如不能有效控制病毒复制,保护肝脏组织,肝功能可逐渐进入失代偿期,此类患者往往预后不良,5年生存率较低[6]。在乙肝肝硬化的治疗中,抑制HBV复制具有关键作用。核苷类抗病毒药物是目前控制乙肝病毒复制的常用药物,在治疗乙肝肝硬化方面具有重要作用。有研究[7-9]证实,乙肝肝硬化患者经过核苷类药物抗病毒治疗后肝功能、HBV DNA水平和HBeAg转阴率均得到有效改善,Alb水平显著升高,相关并发症发生率显著降低。

乙肝肝硬化失代偿期所引发的多种并发症是导致患者预后不良的主要因素[10]。HBV感染导致肝细胞癌的具体机制尚未明确,但已有研究[11-12]证实,乙肝肝硬化患者的肝细胞癌发病率显著高于健康对照组人群,HBV感染与肝细胞癌存在密切联系。本研究结果显示,治疗组患者的肝细胞癌发病率虽然低于对照组,但组间比较未发现显著差异,可能与样本量不足,或随访时间较短有关。消化道出血也是导致乙肝肝硬化患者预后不良,甚至死亡的一类常见并发症[13],主要原因是门脉高压引起的食管胃底静脉曲张破裂出血。由于此类患者自身肝功能受损,凝血功能较差,且胃底食管静脉网出血控制较为困难,因此,控制上消化道出血发生率是降低乙肝肝硬化患者死亡率的有效措施。本研究结果显示,治疗组患者上消化道出血发病率低于对照组,但差异不显著,说明核苷类抗病毒药物短期内不能明显降低上消化道出血发病率,但长期疗效如何,值得进一步研究。

核苷类抗病毒药物服用后在体内可经磷酸化转化为三磷酸核苷类似物,再经靶向抑制HBV聚合酶的反转录酶活性而发挥抗病毒作用,其用于乙型肝炎的治疗已经取得了良好效果,且服用方便、安全,在治疗乙肝肝硬化方面已具有充足的理论基础。本研究结果显示,治疗组治疗后AST、ALT及TBiL水平显著低于对照组,而Alb和ChE水平显著高于对照组,说明核苷类抗病毒药物可有效改善患者的肝功能。在病毒学指标方面,治疗组治疗后的HBV DNA及HBeAg转阴率均显著高于对照组,且HBV DNA下降幅度也显著高于对照组,说明核苷类抗病毒药物抑制HBV DNA复制作用显著。治疗组接受拉米夫定治疗的患者中有1例出现病毒变异,并产生耐药性,导致病情迅速恶化,不能控制,直至出现肝功能衰竭,最终死亡,应值得重视。

[1]Friedrich-Rust M,Buggisch P,de Knegt R J,et al.A-coustic radiation force impulse imaging for non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B[J].J Viral Hepat,2013,20(4):240.

[2]Rawat S,Clippinger A J,Bouchard M J.Modulation of apoptotic signaling by the hepatitis B virus X protein[J].Viruses,2012,4(11):2945.

[3]Wiens A,Lenzi L,Venson R,et al.Comparative efficacy of oral nucleoside or nucleotide analog monotherapy used in chronic hepatitis B:a mixed-treatment comparison metaanalysis[J].Pharmacotherapy,2013,33(2):144.

[4]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华传染病杂志,2011,32(4):405.

[5]Ishikawa T.Immunoregulation of hepatitis B virus infection-rationale and clinical application[J].Nagoya J Med Sci,2012,74(3/4):217.

[6]张福奎,张俊勇,贾继东,等.拉米夫定治疗失代偿乙型肝炎肝硬化的研究进展[J].中华内科杂志,2004,43(12):951.

[7]王洪.张波.肝硬化合并感染危险因素的病例对照研究[J].中华医院感染学杂志,2006,16(1):36.

[8]Omran M H,Fotouh B E,Youssef S S,et al.Association between low molecular polypeptide 7 single nucleotide polymorphism and response to therapy in hepatitis C virus infection[J].World J Hepatol,2013,5(3):97.

[9]Almeida A M,da Silva A L,Brandio C M,et al.Cost-effectiveness of nucleoside/nucleotide analogues in chronic hepatitis B[J].Rev Saude Publica,2012,46(6):942.

[10]熊亚波.乙型肝炎合并肝硬化术后并发症的危险因素[J].中国医药导报,2012,9(16):63.

[11]Park N H,Song I H,Chung Y H.Chronic hepatitis B in hepatocarcinogenesis[J].Postgrad Med J,2006,(970):507.

[12]Chook J B,Ngeow Y F,Yap S F,et al.Combined use of wild-type HBV precore and high serum iron marker asa potential tool for the prediction of cirrhosis in chronic hepatitis B infection[J].J Med Virol,2011,83(4):594.

[13]唐中权.肝硬化食管胃底曲张静脉破裂出血的药物治疗[J].实用肝脏病杂志,2012,15(4):369.