刘焕梅,李立军,孙晓然,韩美慧
(1.河北联合大学轻工学院,河北 唐山 063000;2.河北大学化学与环境科学学院,河北 保定 071002;3.河北联合大学化学工程学院,河北 唐山 063000;4.湘南学院临床医学系,湖南 郴州 423000)
吡咯衍生物是一种重要天然产物,广泛存在于动植物和微生物代谢产物中,具有良好生物活性,是精细化工产品重要中间体,在医药、印染、感光及高分子材料等领域用途广泛。同时吡咯衍生物也是许多重要有机分子、天然产物及药物中间体的重要原料或中间体[1]。在医药和香精香料行业有广泛的应用,如吡咯可以合成止痛,抗炎,降压等药物[2]。
吡咯环化合物有多种合成方法,典型的新Paul-Kaorr合成法是用蒙脱土作催化剂,容易生成2,5-二取代吡咯[3-4]。这些方法各有优缺点,但需用昂贵的铂系催化剂或起始原料稀少[8]。而具有更多优势的由乙炔和酮肟合成吡咯环的Trofimov Reaction[5-7]法现已 发展为 一锅法[8],且 在相应碱强度、反应条件,反应容器等方面均有不同程度的改进[9]。
笔者研究了由孕甾烯醇酮作为原料,经由Trofimov Reaction一锅法合成化合物孕甾烯醇酮吡咯(Ⅰ)和N-乙烯基孕甾烯醇酮吡咯(Ⅱ)的工艺条件,并测定了产物的IR 及1H NMR。
XT4B型 显微熔点测定仪,天津天光光学仪器有限公司;Unity400 核磁共振仪,美国Varian公司,CDCl3作溶剂,TMS 作内标,室温;FT IR-10300E傅里叶变换红外光谱仪,美国Mattson公司,KBr压片。
盐酸羟胺、乙炔、碳酸氢钠、氢氧化钾,上海试剂一厂;二甲亚砜、乙醚、乙酸乙酯、石油醚,分析纯,上海试剂二厂;孕甾烯醇酮,ACROS ORGANICS公司;柱层层析硅胶,200~300目,青岛海洋化工厂。
将5mmol(349mg)NH2OH·HCl,10mL DMSO 加入到50mL二颈瓶中,在室温搅拌下加入5mmol(421 mg)NaHCO3和5 mmol(1 582 mg)孕甾烯醇酮,有大量的CO2释放出,溶液无色,且有大量白色粉末状固体悬浮于溶液中,此混合物在室温下反应3.5h,然后加热至100℃,搅拌,常压下通入乙炔0.5h,加入7.5mmolKOH·0.5H2O,继续在100℃搅拌,以大约15 cm3/min的速率通入乙炔,反应6h。待混合物冷却后,用水稀释至35mL,底部有较多难溶的红棕色块状物质,然后多次用5mL 乙醚萃取,分液时有较多难溶的红棕色块状物质,中间有果冻状(颜色似泥)物质。合并乙醚萃取液,用5 mL 的蒸馏水多次洗涤至水层为无色透明液体。果冻状物可加入K2CO3,用玻璃棒搅拌除去。黏附在玻璃棒上为灰白色固体物。最后乙醚萃取液用K2CO3干燥。旋转蒸发,除去乙醚。
粗产物用200~300目硅胶进行柱层析分离,首先用己烷洗出的是N-乙烯基孕甾烯醇酮吡咯(Ⅱ),553mg,产率30.3%;后用V(己烷)∶V(乙醚)=3∶1的洗液洗出孕甾烯醇酮吡咯(Ⅰ),711 mg,产率41.9%。产物用1H NMR 分析[8,10]。
产物的IR,1H NMR 的测定数据见表1。
表1 产物的IR 和1H NMR
温度对各种酮的产率有影响,尤其是杂芳酮需要较高的温度[8]。
在加入7.5 mmol KOH(421 mg),10 mL DMSO,保持15cm3/min的速率通入乙炔,第一步肟化反应在室温下进行,反应3.5h,考察第二步环化反应温度对产物产率的影响,结果见表2。
表2 温度对产物产率的影响
由表2可以看出,随着反应温度的升高,两种产物的产率与温度的上升呈正相关,温度低于115℃时,随温度的升高而产率升高,温度高于115℃以后,两种产物产率上升甚微,为节省能耗,制备化合物Ⅰ和Ⅱ的最佳温度宜选115℃。
在固定溶剂DMSO 为10 mL 的情况下,改变催化剂NaHCO3的用量,考察NaHCO3对产率的影响,结果见表3。
表3 催化剂用量对产物产率的影响
由表3 可见,催化剂的活性随NaHCO3加入量而增加,当达到425mg时产率达到最大,因而制备化合物Ⅰ和Ⅱ的最佳催化剂用量为每10 mL DMSO 加入425mg NaHCO3。
在2.3 所述条 件下,加入7.5 mmol KOH(425mg),10mL DMSO,保持15cm3/min的速率通入乙炔,肟化反应在常压,室温下反应3.5 h;第二步环化反应在常压,115℃的条件下进行,环化反应时间对产物产率的影响见表4。
表4 反应时间对产物产率的影响
由表4可看出:随着反应时间的延长,产率逐渐变大,但在6h之后有所下降,因此环化反应时间在6h为宜。
采用孕甾烯醇酮为原料,常温,常压下制备肟,酮与较弱的碱 NaHCO3及盐酸羟胺(NH2OH·HCl)作用放出CO2,生成的肟无需分离,直接进行下一步反应:在KOH-DMSO 体系中酮肟与乙炔继续反应,实现酮-吡咯的一锅法直接转化;在常压下通入C2H2,对设备耐压要求降低,第二步反应是中间体肟与乙炔的加成,该反应没有副产物生成,所有的原子均被利用。采用可在常压下使用的玻璃材质仪器反应设备,反应条件适合普通实验室及工厂操作。
确定的最佳合成条件为:化合物Ⅰ的最佳反应条件为:常压,115℃,产率为41.9%;化合物Ⅱ的最佳反应条件为:常压,115℃,产率为30.3%。环化反应时间均以6h,催化剂均以每10 mL DMSO 加入425mg NaHCO3为宜。
[1]焦莉娟,李继龙,丁道俊,等.一种新型α-甲氧基甲基吡咯的合成[J].应用化学,2010,27(1):48-52.
[2]韩富根,卢叶,姬小明,等.新型吡咯类衍生物的合成[J].有机化学,2010,30(7):1080-1083.
[3]Yu S,Saenz J,Srirangam J K.Facile synthesis of N-aryl qyrroles via Cu(Ⅱ)-mediated cross coupling of electron de-ficient pyrroles and arylboronic acids[J].J Org Chem,2002,67(5):1699-1702.
[4]Bullington J L,Wolff R R,Jackson P F.Regioselective preparation of 2-Substituted 3,4-Diaryl Pyrroles:A Concise Total Synthesis of Ningalin B[J].J Org Chem,2002,67(26):9439-9442.
[5]Schmidt E Y,Zorina N V,Zaitsev A B,et al.A selective synthesis of 2-([2,2]paracyclophan-5-yl)pyrrole from 5-acetyl[2,2]paracyclophane via the trofimov reaction[J].Tetrahedron Lett,2004,45:5489-5491.
[6]Zaitsev A B,Meallet-Renault R,et al.Synthesis of 2-mesityl-3-methylpyrrole via the Trofimov reaction for a new BODIPY with hindered internal rotation[J].Tetrahedron,2005,61(10):2683-2688.
[7]Vasil'tsov A M,Schmidt E Y,Mikhaleva A I,et al.Synthesis and electrochemical characterization of dipyrroles separated by diphenyleneoxide and diphenylenesulfide spacers via the trofimov reaction [J].Tetrahedron,2005,61:7756-7762.
[8]Schmidt E Y,Mikhaleva A I,Vasil'tsov A M,et al.A straightforward synthesis of pyrroles form ketones and acetylene:a one-pot version of the Trofimov reaction[J].ARKIVOC,2005(Ⅶ):11-17.
[9]刘焕梅,高雅春,李立军,等.苯乙酮经Trofimov反应一锅法制备吡咯衍生物的研究[J].化学世界,2008,49(6):348-350.
[10]刘焕梅.孕甾烯醇酮吡咯化合物及其制备方法:中国,ZL 2011 1 0165134.5[P].2012-09-05.