1-(3-巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸的合成

娄凤文, 刘晴晴, 花 荣, 朱成章, 卞谋旺, 刘 清

(淮阴师范学院 化学化工学院, 江苏 淮安 223000)

1-(3-巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸的合成

娄凤文, 刘晴晴, 花 荣, 朱成章, 卞谋旺, 刘 清

(淮阴师范学院 化学化工学院, 江苏 淮安 223000)

碱性离子液体[bmim]OH能有效地促进硫代乙酸和甲基丙烯酸乙烯酯的迈克尔加成反应,反应在室温条件下进行,在30?min内可以取得定量收益率的2-甲基-3-乙酰硫基丙酸乙烯酯．以甲基丙烯酸乙烯酯为起始原料,提出了一种合成卡托普利的新方法．

甲基丙烯酸乙烯酯; 硫代乙酸; [bmim]OH; 卡托普利

0 引言

卡托普利 (Captopril)为血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I),能抑制血管紧张素转化酶活-性,降低血管紧张素II水平,减少缓激肽的失活,血管张力降低,血管扩张(包括舒张小动脉),从而使血压下降,进而可降低心脏负荷,改善心排血量,对多种类型高血压均有明显降压作用,并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能．近来又发现该药一些新的药理作用以及在高血压、充血性心力衰竭以外的一些临床疾病的应用,如:肝硬化腹水、心肌梗塞、特发性水肿、雷诺氏病、血管性硬皮病、脑血管痉挛和偏头痛、类风湿性关节炎、肺动脉高压症、原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进等疾病的应用[1]．近年来,国内外医学界将卡托普利与氢氯噻唑或吲达帕胺等降血压老药组成复方制剂治疗原发性高血压病取得良好效果[2-4],这些新的用法将大大拓展卡托普利的用量．由于卡托普利具有广泛的临床应用以及巨大的经济效益等特点,其合成方法的研究一直受到各国学者的关注,尝试设计了多条合成路线[5]．

碱性离子液体是高附加值的新型绿色介质,对有机化合物具有很好的相容性,且优于传统碱,并具有传统液体碱的高活性又兼顾固体碱易于分离的优点．碱性离子液体催化兼作溶媒作用,开辟了一条崭新和环境友好的合成途径,建立一些快速高效、原子经济,具有一定的工业应用价值的绿色合成方法,为未来的工业应用提供借鉴[6-8]．

图1 1-(3-巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸的合成

1-(3-巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸是卡托普利 (Captopril)的原料药,本文使用离子液体作为反应介质,是一种绿色具有很好发展前途的合成新途径．首先,用碱性离子液体快速的吸收硫代乙酸,不仅可避免硫代乙酸的不愉快气味,而且增加硫代乙酸的亲核性,接着重点探索硫代乙酸与甲基丙烯酸乙烯酯的反应效率,然后根据成熟经典的路线完成实验室水平的化学单元反应,完成合成卡托普利的新路线的各步反应,对产物进行分析表征(图1)．

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

核磁共振波谱仪(瑞士布鲁克公司，ADVANCE AV400MHz 400)，CDCl3溶剂，TMS内标；红外光谱仪(美国尼高力AVATAR360)，涂膜法或溴化钾压片：；薄层分析仪(烟台市芝罘江鹏胶业公司)，MSGF254高效硅胶薄层板，碘蒸气或紫外光显色.

甲基丙烯酸乙烯酯(Alfa Aesar公司，分析纯),硫代乙酸(Alfa Aesar公司,化学纯)，L-脯氨酸(上海化学试剂公司，分析纯),二环己胺(上海化学试剂公司，化学纯)．

1.2 实验方法

1.2.1 2-甲基-3-乙酰硫基丙酸乙烯酯的制备与表征

取一个250?mL圆底烧瓶,首先放入一定体积的离子液体[bmim]OH,然后加入50?g的硫代乙酸充分混合后,将85?mL甲基丙烯酸乙烯酯缓慢滴加至上述溶液中,在常温条件下继续搅拌,反应一段时间结束后(TLC监控反应进程),减压蒸馏获得淡黄色油状产物,无水MgS04干燥、抽滤、称重,得率98.6%,产物进行波谱表征．IR(KBr):3091.22?cm-1(C=C-H伸缩振动),2975.96,2925.31,2879.92和1741.25?cm-1(羧基C=O伸缩振动),1686.23?cm-1(巯酯C=O伸缩振动),1646.32?cm-1(乙烯基C=C伸缩振动),1428.15?cm-1(S-CH2特征吸收),1190.71?cm-1(羧基C-O伸缩振动),754.81?cm-1(C-S特征吸收).1H NMR(δ,ppm):4.88(dd,J=6.26Hz,J=1.65Hz,1H,-CH=CHaHb),4.59(dd,J=6.26Hz,J=1.65Hz,1H,-CH=CHaHb),3.29(d,1H,-S-CH2-CH-),2.95(q,1H,J=7.00Hz,-S-CH2-CH-),2.75(d,1H,-S-CH2-CH-),2.30(s,3H,O=C-CH3),1.31(d,J=7.00Hz,3H,-CH-CH3).13C NMR(δ,ppm):195.5(-S-C=O),172.2(-O-C=O),141.4(-CH=CH2),98.3(-CH=CH2),39.8(-S-CH2-CH-),37.4(-S-CH2-CH-),28.7(O=C-CH3).16.7(-CH-CH3).

1.2.2 1-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸的制备与表征

称取供0.66?mol的脯氨酸,加适量的一定比例的冰醋酸溶解,然后加入前面所得的2-甲基-3-乙酰硫基丙酸乙烯酯,回流30?min,反应液中有白色结晶出现,反应完毕,过滤,滤液二氯甲烷洗涤3次,旋蒸,得白色固体,干燥称重,得率98.6%,产物进行波谱表征．IR(KBr):2975.98,2925.36,2879.92和1741.25?cm-1(羧基C=O伸缩振动),1686.20?cm-1(巯酯C=O伸缩振动),1636.20?cm-1(酰胺C=O伸缩振动),1460.36和1428.16?cm-1(S-CH2特征吸收),1331.58?cm-1(酰胺C-N伸缩振动),1191.01?cm-1(羧基C-O伸缩振动),754.81?cm-1(C-S特征吸收).1H NMR(δ,ppm):9.88(s,1H,-COOH),4.65(t,1H,-CH-N-),3.64(t,2H,-CH2-N-),3.29(d,1H,-S-CH2-CH-),2.95(q,1H,J=7.00Hz,-S-CH2-CH-),2.90(m,1H,-CH-CH3),2.75(d,1H,-S-CH2-CH-),2.52(m,2H,-CH2-CH2-),2.10(m,2H,-CH2-CH2-),1.55(q,3H,-CH-CH3).2.30(s,3H,O=C-CH3),1.31(d,J=7.00Hz,3H,-CH-CH3).13C NMR(δ,ppm):195.5(-S-C=O),175.7(O=C-N-),174.4(-COOH),59.2(-CH2-COOH),47.5(-CH2-N),42.5(-),31.2(-CH2-S-),28.0(-CH2-CH2),24.7(-CH2-CH2),22.4(-CH-CH3).

1.2.3 1-(3-巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸的制备与表征

在搅拌下,所得的乙酰卡托普利溶于40?mL乙腈溶液中向滴加二环己胺,有沉淀产生,过滤,加入5%KHSO4和乙酸乙酯的60?mL混合溶液中搅拌,分出的有机层水洗,并浓缩至干,剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶,然后溶于氨的甲醇溶液,室温下保持一定时间后,减压蒸除溶剂,再将剩余物用乙酸乙酯-己烷结晶,即得白色固体产物,称重134.6?g,产物用红外光谱和核磁共振进行表征．2979.33?cm-1(羧基O-H伸缩振动),2877.88?cm-1(CH3对称伸缩振动),2566.31?cm-1(S-H伸缩振动),1746.98?cm-1(羧基C=O伸缩振动),1471.46?cm-1(CH2变形振动),1383.11?cm-1(CH3对称变形振动),1332.91?cm-1(酰胺C-N伸缩振动),1197.03?cm-1(羧基C=O伸缩振动).1H NMR(δ,ppm):9.88(s,1H,-COOH),4.65(t,1H,-CH-N-),3.64(t,2H,-CH2-N-),2.90(m,1H,-CH-CH3),2.82(q,2H,-CH2-SH),2.52(m,2H,-CH2-CH2-),2.36(s,1H,-CH2-SH),2.10(m,2H,-CH2-CH2-),1.55(q,3H,-CH-CH3).13C NMR(δ,ppm):175.7(O=C-N-),174.4(-COOH),59.2(-CH2-COOH),47.5(-CH2-N),42.5(-),31.2(-CH2-S-),28.0(-CH2-CH2),24.7(-CH2-CH2),22.4(-CH-CH3).

2 分析与讨论

卡托普利合成大都采用硫代乙酸和2-甲基丙烯酸,经加成得到外消旋2-甲基-2-乙酰巯基丙烯酸、再经酰氯化转化为2-甲基-2-乙酰巯基丙烯酰氯、缩合得到消旋的卡托普利、加入二环己胺根据在硫酸氢钾溶液中的溶解度不同而分离拆分、碱水解去保护基最终得到卡托普利．反应中的硫代乙酸有一种令人讨厌、难以去除的气味,大量的使用不可避免会影响厂区及周围的环境．氯化过程中使用二氯亚砜做氯化剂．二氯亚砜是无色或淡黄色发烟液体,有强刺激性气味,遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢,二氯亚砜有一定的腐蚀性,能灼伤皮肤,对粘膜有刺激作用．根据最新的环境化学研究的成果,水体中由于含氯化工产品的大量的生产使用,造成了地下水氯超标．卡托普利合成一般路线通常使用含氯有机中间体,由于氯并不是卡托普利的组成元素,生产过程会有大量的氯副产品生成,也会造成浪费并且增加周边环境的氯含量,影响的土壤、水生态环境．

本文实施的卡托普利合成工艺,目前国内外未见或很少有相关报道．碱性的离子液体[bmim]OH(氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑)根据文献略加改进由相应的咪唑氯化物通过阴离子交换的方法合成,工业应用可用氢氧化物进行离子反应获得．碱性离子液体快速吸收硫代乙酸,极大地减少对空气的污染,大大地降低难闻的气味,避免对工作人员健康地影响,且生产操作容易简便,得到[bmim]+CH3COS-具有很强的亲核性．以碱性离子液体为新型反应介质对2-甲基丙烯酸乙烯酯这一底物也有很高的相溶性,有利于试剂硫代乙酸和底物2-甲基丙烯酸乙烯酯的接触反应,几乎定量地完成反应．生成的2-甲基-3-乙酰硫基丙酸乙烯酯容易蒸馏分离,生产操作简便容易,生成的产物既可采用直接蒸馏的方法也可用乙酸乙酯或其它符合环境要求的有机溶媒提取产物,为实际的生产提供多种选择,然后再与L-脯氨酸反应,水解酸化合成1-(3-巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸．得到的中间体β-烃基硫取代的丙酸乙烯酯,不仅作为制备卡托普利的高活性原料,也是具有广泛应用的高活性含硫的有机合成中间体,具有极高的开发应用价值．本文完成了合成卡托普利的新路线的各步反应,对1-(3-巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸进行分析表征．

3 结论

实现了以甲基丙烯酸乙烯酯为原料合成1-(2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基)-脯氨酸的新合成路径．以碱性离子液体为新型反应介质对底物具有很好的相容性,反应效果好;能快速吸收硫代乙酸,对空气的污染小;生成的产物容易蒸馏、分离,生产操作简便容易,具有较高的实际应用价值．本文的工作为离子液体中酶的手性催化合成卡托普利新工艺的后续研究奠定了基础．

[1] Garras H, Brunner H R. Role of angiotensin and its inhibition in hypertension, ischemic heart disease and heart failure?[J]. Hypertension, 2001, 37(2): 342-345.

[2] 路洪书. 一种含有卡托普利氢氯噻嗪的缓释制剂及其制备方法?[P]. 中国:CN 1994306 A, 2007.

[3] 傅强, 王捷, 梅丽. 卡托普利联合硝苯地平治疗原发性高血压的临床研究?[J]. 现代预防医学, 2010, 37(15): 2930-2931.

[4] 尹海平.卡托普利与硝苯地平联合治疗老年原发性高血压患者疗效?[J].中国老年学杂志,2012,32(2):688-689.

[5] 张晓利. 卡托普利合成工艺的改进?[D].武汉: 华中科技大学, 2011.

[6] 娄凤文, 周建峰. 离子液体[bmim]OH中硫醇和丙烯酸酯的快速共轭加成反应?[J]. 淮阴师范学院学报:自然科学版, 2009, 8(4): 322-327.

[7] 娄凤文, 周建峰, 林贤福, 等. 碱性离子液体[bmim]OH促进一锅串联合成七元硫杂环化合物?[J]. 有机化学, 2011, 31(10):1607-1602.

[8] 娄凤文. 一种β-烃基硫取代丙酸乙烯酯类含硫化合物的制备方法?[P]. CN 201010142511,2012-09-21.

Synthesisof1-(3-Mercapto-2-Methylpropionyl)-Pyrrolidine-2-CarboxylicAcid

LOU Feng-wen, LIU Qing-qing, HU Rong, ZHU Cheng-zhang, BIAN Mou-wang, LIU Qing

(School of Chemistry and Chemical Engineering, Huaiyin Normal University, Huaian Jiangsu 223300, China)

A novel protocol for the Michael addition of thiolacetic acid to methacrylic acid vinyl ester was developed using a basic ionic liquid [bmim]OH as catalyst and solvent, the reaction was carried out at room temperature and could obtain good yields in 30 min. A new synthesis of active pharmaceutical ingredients named captopril, the was achieved by Michael addition and N-acylation, in high purity from methacrylic acid vinyl ester.

methacrylic acid vinyl ester; thiolacetic acid; [bmim]OH; captopril

2013-09-01

娄凤文(1966-), 男, 江苏盱眙人, 副教授, 博士, 主要从事含硫药物活性物质的绿色合成研究．

O629

A

1671-6876(2013)04-0315-03

[责任编辑蒋海龙]