氟尿嘧啶植入剂在进展期胃癌区域性化疗中的临床效果观察

吕晓芳 郑权 窦胜昔 马瑞丽 方立峰

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，目前发病率在全球仅次于肺癌，居第二位，估计全球每年约有逾800 000例新发病例[1]。胃癌总体讲预后不良，主要与胃癌无特异性症状，多数发现较晚，且对治疗敏感性不高等原因有关。日本胃癌发病率较高，但日本在胃癌的筛查和治疗方面走在世界的前列，他们通过筛查以早期发现胃癌，因此，其胃癌患者生存率较高。手术是目前唯一经证实的可能治愈胃癌的手段，但即便是经过所谓的胃癌根治术，仍有部分患者会出现复发和/或转移[2]。术后的辅助性放化疗对控制疾病的复发或转移可能有效，也可能延长患者的生存期。一些新的治疗手段，特别是氟尿嘧啶植入剂的加入显示了较好的治疗前景。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2012年12月期间笔者所在医院收治的进展期胃癌患者70例，术前均经病理学检查诊断为胃癌，未经抗肿瘤治疗，患者家属均知情并同意。按入院顺序，根据随机数字化原则，将70例患者随机分为观察组35例和对照组35例。观察组35例中男24例，女11例;年龄33～75岁，平均(48.93±6.37)岁;对照组35例中男22例，女13例;年龄32～74岁，平均(47.56±6.48)岁。两组患者的性别、年龄等一般临床资料无显著性差异，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 两组术前均完善检查后行胃癌根治术。观察组肿瘤切除后行区域性缓释化疗:常规行胃癌手术，冲洗腹腔后，关腹前将中人氟安植入或包埋肿瘤可能发生复发及转移的区域。对手术无法切除的残余肿瘤可将中人氟安直接植入到瘤内或瘤周，对某些手术创面或瘤床，可以用可降解止血纱布包裹中人氟安贴敷其上，每平方分米(成人手掌大小)总剂量不超过200 mg。植药时中人氟安均匀分布，为了防止药物影响吻合口的愈合，植入的中人氟安距吻合口≥2 cm，引流管周围的药物用S-100覆盖，以防止流失。两组术后营养支持、抗炎等治疗相同，均于术后采用ECF方案行全身化疗[3]。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组3年复发率明显低于对照组;3年生存率明显高于对照组，P均＜0.05。具体见表1。

表1 两组术后1、3年复发率及1、3年生存率比较

2.2 安全性 所有患者未见腹腔内出血、吻合口瘘、肠穿孔、肠梗阻、腹腔内化脓性感染，所有病例手术切口均I期愈合。全身不良反应为偶见血白细胞轻度下降、恶心、呕吐等，经过对症治疗后好转。观察组组35例胃癌术中植入中人氟安临床应用的结果显示;患者耐受性良好，多未见明显的不良反应。

3 讨论

胃癌的发病率和死亡率在世界各地差异悬殊，在日本、南美和东欧发病率最高，为(30～85)/10万。而美国、以色列、科威特等国家发病率仅为(4～8)/10万[4]。实际上，从过去几十年来看，胃癌的发病率在全球呈下降趋势，但由于人口的增多和人口老龄化，胃癌发病的绝对数是增加的。发病率的下降主要与饮食、食品制作的改变以及其他环境因素有关。虽然如此，食管-胃结合部腺癌发病率的下降却不明显，而这一部位的肿瘤在生物学行为上比起胃远端的肿瘤具有更强的侵袭性且预后不良，这一现象已引起了学术界的注意。

早期胃癌多数无症状，因此多数患者就诊时已属晚期。晚期胃癌也无特征性的临床表现，患者可能表现为体重下降、食欲减退、疲乏、上腹部不适等。但有些症状对提示病变部位有一定帮助，如吞咽困难，可能提示贲门部的肿瘤;进食少量食物即有饱胀感，提示可能有弥漫浸润的肿瘤;持续性的呕吐，提示可能是胃窦的病变并伴有幽门梗阻。胃肠道出血在胃癌的病史中并不常见，占10% ～15%，若出现腹水、黄疸，或可扪及的腹部包块往往提示肿瘤已到晚期。因为胃结肠韧带的原因，横结肠是距离胃较近且容易受累的器官，因此可能出现横结肠梗阻的症状。腹膜的广泛种植常常造成其他肠道的梗阻。大的卵巢或盆腔转移包块可产生直肠阻塞的症状[5]。

中晚期胃癌的诊断并不困难，但治疗效果不佳。因此，要提高胃癌的治愈率和5年生存率，重在早期发现、早期诊断。由于胃癌目前发病年龄有年轻化的趋势，原则上所有出现上腹部症状的成年人，均应警惕，诊断时应注意排除胃癌。特别是对下列患者要重点警惕:①上腹不适、疼痛，以慢性胃炎或溃疡病治疗未见好转者。②原有胃病患者，近期症状加重，治疗欠佳。③不明原因的贫血、消瘦，大便隐血持续阳性者。④有胃癌家族史者，近期出现上腹部症状。对上述患者应重点排查，胃镜或X线钡餐检查应列为必选项目。对于过去发现有肠上皮化生或不典型增生者、多发性腺瘤样息肉、慢性胃溃疡以及残胃患者应定期复查胃镜。胃镜检查中应对所有可疑部位进行活检，以发现早期病变并及时确诊[6]。

胃癌的治疗原则:0期及Ⅰ期:根治性手术治疗。Ⅱ期和Ⅲ期:根治性手术，辅以术后化疗或化放疗，术前或术中化疗。Ⅳ期:以化疗(全身或腹腔)为主，辅以提高免疫力为主的生物治疗，肝转移时可行介入治疗，必要时做姑息性手术或放疗。外科手术是胃癌的首要治疗方法。手术的目的是尽可能达到根治性切除(R0)，提高治愈率和5年生存率。远端胃癌多采用胃大部切除术。对于远端胃癌，胃大部切除术与全胃切除的效果相当，而并发症明显减少。近端胃癌可采用近端胃大部切除或全胃切除手术。近端切缘和远端切缘均应该距离肿瘤大于或等于5 cm。手术中应尽可能避免切除脾和胰腺。对淋巴结清除的范围国际上存在很大的争议。目前我国推荐D2根治术(即第2站淋巴结完全清除，保留胰尾部和脾)。如果存在腹膜受累、远处转移或主要血管侵犯或包裹，则不宜手术切除。内镜下黏膜切除术(EMR)是胃癌微创手术的主要进步。其适应证为肿瘤分化良好或中度分化、肿瘤最长径小于30 mm、无溃疡以及肿瘤浸润的证据。目前还没有随机研究比较EMR和其他手术方法对胃肠道肿瘤的治疗效果。但在严格掌握适应证的情况下，它将是很有前途的微创治疗方法[7]。

新辅助化疗或化放疗的优点是通过肿瘤降期提高R0切除率，同时有可能消灭微转移灶。其缺点是早期患者可能会受到过度治疗;对于Ⅱ期～Ⅳ期患者，治疗的有效率可能并不满意，部分患者可能反而影响手术的成功率或失去手术机会。因此，目前多用于局部晚期胃癌不能手术切除或虽可手术切除但复发风险较高的患者。胃癌术后辅助化疗的大型临床研究较多，但其结论和解读差异较大。大多数研究者多推荐使用。临床上除早期无高危因素的患者外，几乎普遍使用。但目前仍然没有标准的辅助化疗方案。实践中多参照进展期胃癌的化疗方案。

胃癌亚临床病变的治疗是一个难题，国内外学者虽采用多种方法治疗，但未取得理想效果。由中人药业有限公司研制的氟尿嘧啶缓释剂为我国自主创新产品[8]。经半个世纪的临床实践证明，氟尿嘧啶仍是治疗胃肠道肿瘤的一线用药，但该药最大的不足是血浆中的半衰期太短，仅10～20 min，本制剂不经过血液，直接释放于人体特定部位的细胞外组织液中，植入人体后在组织中缓慢释放半月以上，有效药物浓度可达一个月，相当于静脉化疗一个疗程治疗强度的几十到几百倍。而没有全身不良反应。肿瘤负荷愈大，增殖比率越低，G0期细胞越多，对化疗不敏感，因此实体瘤首选是手术治疗。残留的亚临床病变具有肿瘤负荷小，增殖比率高，对化疗敏感的特点，术前化疗对负荷大的肿瘤疗效不佳。残留亚临床病灶在手术影响下迅速增殖，术后1～2周内初具实体瘤的生物学行为，所以术后化疗也错过了化疗的最佳时机。术中化疗具有肿瘤负荷小，对药物敏感的特点，5-FU腹腔灌洗液作用时间短，仅能维持6～8 h，作用强度低，达不到临床治疗目的，且不良反应大。因此，5-FU缓释剂是消灭亚临床病灶理想选择。5-FU缓释剂有两种剂型，散剂和管剂。散剂用于手术野内撒布，管剂用于残留与转移病灶内的植入。

缓控释靶向给药系统有着丰富的科学内涵和技术基础。在近20年间这个系统应用于传统化疗药(细胞毒药物)，在理论研究、剂型设计及制备工艺等多方面都得到迅速发展，各种制剂品种不断增加，有些新的设计思想及其上市品种已经通过了日趋严格的质量控制，包括释放度、生物利用度、安全性、稳态血药浓度波动性等的检验，已为临床治疗所接受[9]。在临床治疗中将要发挥越来越重要的作用，同时对传统化疗的原则进行了重要的观念性改变。众多学者业已证实，植入(注入)式缓释系统局部间质化疗可以提高局部药物浓度，降低全身性不良反应，其疗效令人鼓舞[10]。是一种行之有效的局部化疗方法，并且已开始用于临床。取得了初步的令人鼓舞的临床效果。该方法尤其适用于希望保存器官外形和功能而拒绝手术、晚期肿瘤的姑息性治疗和手术后瘤床植入预防原发灶复发的患者，有些部位的恶性肿瘤位置表浅、外露和直观，易于作间质内缓释药物的植入，便于作临床疗效的评判。实为植入(注入)式缓释系统局部间质化疗的最佳适用区域[11]。

通过本临床研究发现，观察组3年复发率明显低于对照组;3年生存率明显高于对照组，P均＜0.05。说明氟尿嘧啶缓释植入剂能够显著提高胃癌患者的生存率，降低复发率，不良反应轻，值得临床参考应用。

[1] 余雄，万焱华.术中植入缓释氟尿嘧啶预防胃癌术后复发.实用临床医学，2010，11(10):51-52.

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[3] 李沛雨.直肠癌患者术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂的安全性及疗效研究.外科理论与实践，2009，22(1):167-168.

[4] 徐果，朱德祥.氟尿嘧啶植入剂在进展期胃癌术中应用的临床研究.重庆医学，2011，40(4):353-354.

[5] 赵鹏.内镜下缓释化疗粒子植入治疗进展期胃癌的疗效观察.吉林医学，2011，32(5):950-951.

[6] 王竞，王金万.胃癌治疗进展.癌症进展，2004，2(2):88-93.

[7] 薛峰，倪庆，戴勇，等.胃癌术后复发的相关危险因素及其治疗.实用临床医药杂志，2008，7:32.

[8] 魏国，毕建威，申晓军，等.中晚期胃癌术中腹腔内植入氟尿嘧啶缓释剂37例.中国肿瘤，2007，16(4):286.288.

[9] 王琦三，尹东，金博，等.进展期胃癌术中区域性缓释化疗临床效果观察.山东医药，2012，52(7):79-80.

[10] 刘珍玲.进展期胃癌术中植入氟尿嘧啶缓释剂腹腔化疗的临床观察.现代诊断与治疗，2012，23(3):165-166.

[11] 李天武，覃怀成.胃癌术中应用氟尿嘧啶缓释植入剂的安全性研究.实用医学杂志.2012，28(12):2104-2105.