白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎的Meta分析

郭小靖，李 升，黄玉珊

白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎的Meta分析

郭小靖，*李 升，黄玉珊

（井冈山大学医学院，江西，吉安 343000）

系统评价白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎的有效性和安全性。计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国知网、维普数据和万方数据，检索时间均从建库至2012年6月。收集应用白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎的随机对照试验(RCT)。按Cochrane系统评价方法，评价纳入研究的方法学质量并提取有效数据用RevMan 5.0软件进行Meta分析。最终共纳入15个RCT，包括1130例研究对象。Meta分析结果显示：①采用白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎治疗12周的疗效优于对照组，差异有显著性[RR = 1.13, 95%CI (1.04,1.24),< 0.01]; ②治疗24周的疗效无显著性差异[RR = 1.13,95%CI (0.79,1.64),> 0.05]；③安全性方面：白芍总苷组的不良反应发生明显低于对照组，差异具有显著性[RR = 0.66, 95%CI(0.54,0.81),< 0.01］。采用白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎在短期内有效，能有效地降低其他药物不良反应的发生，尤其是减轻药物的肝毒性。

白芍总苷；类风湿关节炎；Meta分析；系统评价；有效性

0 引言

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性、进行性、侵袭性关节损害为主的自身免疫性疾病。白芍总苷（Total Glucosides of Paeony，TGP）为白芍药效成分的一组糖苷类物质，具有调节免疫、抗炎、镇痛、保肝等作用[1]。目前，应用白芍总苷辅助治疗RA已经开展了大量的临床研究，但各研究的样本含量有限、质量良莠不齐，影响临床医生决策。本研究通过检索相关RCT，采用Cochrane系统评价方法，以Meta分析评价在常规使用抗RA药物治疗的基础上辅助应用TGP治疗RA的疗效及安全性，为RA的治疗提供科学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

RCT，无论是否采用盲法，语种不限。

1.1.2 研究对象

受试对象符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）1987年类风湿关节炎的分类标准和活动性类风湿关节炎的标准。

1.1.3 干预措施

TGP组辅助使用TGP而对照组未使用，其他用药完全一致，随访时间均不少于12周。

1.1.4 结局指标

总体疗效和副反应发生率。总体疗效指标：①采用美国风湿病学会ACR标准[2]：评价ACR20，指以下指标有20%的缓解。即关节压痛数、关节肿胀数及下列5项中至少3项：患者对疼痛的VAS评分、患者对疾病全面的评估、医师对患者的全面评估、患者对残疾状况的评价、急性期反应物。②疗效平均指数（EAI），以EAI表示计算公式：EAI=治疗单项指标改善百分数之和除以项目总个数，单项指标改善百分率为[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值× 100％]。EAI 30%有效率：EAI > 30%的病例数/总病例数× 100%。

1.2 排除标准

①终点指标未使用有效率或不符合上述疗效标准的RCT；②经与作者联系仍无法获取全文或和详细数据的文献；③特殊人群治疗（儿童、老年或伴有心肝肾等重要器官疾病的患者）。

1.3 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane 图书馆、中国知网、维普数据和万方数据。检索时限：截止到2012年6月。

中文数据库检索策略：

#1 “白芍”和“帕夫林”；

#2 “类风湿性关节炎”或“类风湿关节炎”；

#3 “随机对照试验”或“随机”或“对照”或“试验”；

#4 #1 和 #2 和 #3 。

英文数据库检索策略：

#1 “total glucosides of paeony”；

#2 “rheumatoid arthritis”；

#3 “ random control trials” OR “random” OR “control” OR “trials”；

#4 #1 AND #2 AND #3。

1.4 纳入研究筛选

由两名作者分别按纳入排除标准对检索得到的记录筛选，交叉核对。若有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决。

1.5 资料提取

两位研究者按照本研究专门的资料提取表，一位进行提取和录入资料，另一位进行核对。采用讨论解决分歧，缺乏详细信息的资料通过与临床试验负责人联系予以补充。提取的资料包括：①研究基本情况，两组患者的基线情况等；②干预措施，结局指标，失访及处理方式；③研究设计：盲法、分配隐藏等。

1.6 质量评价

由2名研究者采用盲法对文献质量进行评价，通过讨论解决分歧。根据Cochrane 评价员手册5.01[3]评价纳入文献的偏倚风险。评价内容包括：①随机方法；②分配隐藏；③盲法；④失访与退出；⑤基线情况；⑥选择性报告偏倚。

1.7 数据分析

采用RevMan 5.0版进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为分析统计量，计量资料采用标准化均数差（SMD）为分析统计量，各效应量均以95%可信区间(95%CI)表示。各研究结果间的异质性采用χ2检验，当研究间无异质性时（> 0.1，2< 50%），采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。同时，分析异质性来源，当异质性源于低质量研究时，进行敏感性分析。

图1 文献筛选流程图及结果

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

计算机检索过程，筛选过程见图1。

2.2 纳入研究的一般情况

纳入文献的一般情况见表1。纳入的15个RCT[4-18]中，共1130（T/C = 601/529）例患者。有1个RCT[16]为多中心临床试验，只有1个RCT[12]报道了随机方法，具有中等程度的选择性偏倚；2个RCT[6,8]提及盲法，存在较大的实施偏倚和测量偏倚；选择性报告研究结果和其他偏倚来源均不清楚。各纳入研究的方法学质量评价结果见表2。

表1 纳入文献的一般情况

*随访时间：随访时间单位1个月按4周计算 *结局指标： 1总有效率 2副反应

表2 纳入文献的方法学质量评价

2.3 疗效分析

2.3.1 12周疗效

对10个RCT[5,8-15,18]，672（T/C = 343/335）例患者进行Meta分析。各研究结果间存在异质性(2= 57%，= 0.01），故采用随机效应模型。结果显示，TPG组与对照组间的差异有显著性[RR = 1.13, 95%CI(1.04,1.24)，= 0.005]（图2)。为减少研究间的异质性，根据总体有效率标准的不同再进行亚组分析，结果显示：两组之间的差异均有显著性。以上结果提示TGP组治疗RA 12周疗效优于对照组。

2.3.1 24周疗效

对4个RCT[4,7,14,16]，378（T/C = 221/151）例患者进行Meta分析。各研究结果间存在异质性(2= 87%，< 0.0001），故采用随机效应模型。结果显示，TGP组与对照组间差异无显著性[RR=1.13, 95%CI(0.79,1.64)，= 0.50]（图3)。为减少研究间的异质性，根据总体有效率标准的不同再进行亚组分析，结果显示：两组之间的差异均无显著性。以上结果提示TPG组治疗RA 24周疗效与对照组相比无显著性差异。

2.4 副反应分析

对14个RCT，共1054（T/C = 566/494）例患者副反应的发生进行Meta分析。各研究结果间无异质性(2= 0%，= 0.49），采用固定效应模型，差异有显著性[RR=0.66，95%CI(0.54,0.81)，< 0.01］（图4)。TGP组治疗RA的副反应发生率低于对照组。

另外，对TGP辅助治疗RA的肝毒性和消化系统副反应的发生进行亚组分析。结果显示：肝毒性方面，各研究[4,8,11-12,14,17-18]间无异质性(2= 0%，= 1.00)故采用固定效应模型，差异有显著性[RR = 0.19，95%CI（0.08,0.47)，= 0.0003］（图 5），提示TGP组治疗RA的肝毒性发生率明显低于对照组；而在消化系统副反应方面，各研究[4-5,9,12,14-15,17-18]间无异质性(2= 0%，= 0.88)，故采用固定效应模型，差异无显著性[RR = 1.28,95%CI(0.82,1.99)，= 0.27]（图6），提示两组在消化系统副反应发生方面无差异。

2.5 敏感性分析

剔除低质量的4个RCT[8-9,13,16]后进行敏感性分析。结果显示：12周与24周疗效的统计效应量并未发生变化。剔除单个RCT统计效应量也不改变。以上结果提示本系统评价结果比较稳定。

2.6 发表偏倚

漏斗图基本对称，表明存在发表偏倚的可能性相对较小。

图2 白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎12周疗效的Meta分析

图3 白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎24周疗效的Meta分析

图4 白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎副反应的Meta分析

图5 白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎肝副反应的Meta分析

图6 白芍总苷辅助治疗类风湿关节炎消化系统副反应的Meta分析

3 讨论

类风湿关节炎（RA）若不及时治疗，可引起严重的关节畸形，关节功能障碍，严重影响患者生活质量，有较高的致残及致畸率。目前，RA尚无法治愈，因此减轻关节疼痛、僵硬，提高其生活自理能力和阻止关节结构、功能持续恶化已成为当前治疗RA的主要目标[19]。通常采用甲氨蝶呤、柳氮磺胺砒啶等免疫抑制剂作为治疗的常规药物，但若长期服用会对肝肾和骨髓产生毒副作用。我国具有丰富的植物药资源，而植物药治疗RA又有独特的优势，从中寻找有效、安全的抗RA药物和努力探索合理的治疗方案对RA的治疗意义深远。

从本研究的结果来看，在常规治疗的基础上短期内辅助应用TGP可以提高RA的治疗效果，特别是在治疗12周后的疗效确切，但在治疗24周后的疗效与对照组相比没有差异，说明TGP可在短期内起到改善症状、缓解病情的作用。在RA的常规治疗中，常见的副作用有：腹胀、腹泻、恶心、呕吐、皮疹、头晕、转氨酶升高、白细胞减少等不良反应。有研究[16]报道TGP主要有腹胀、大便次数增加等副反应，但本Meta分析结果提示使用TGP辅助治疗RA并不会增加消化系统副反应的发生率，反而TGP在减轻肝毒性方面效果确切。

本Meta分析也存在以下局限性：①由于研究目的是评价中药白芍总苷辅助治疗RA的疗效及安全性，故文献检索比较全面，鉴于所收集到文献的质量普遍偏低，依然存在较大的偏倚风险，可能影响本Meta分析的评价质量；②本Meta分析纳入15个RCT，共1130例患者。纳入研究的样本较大，但受评价标准不同、随访时间不一致等的影响，导致部分效应量的样本量较小，可能影响结果的准确性；③纳入研究统计的总体有效率和副反应发生率指标存在异质性，这可能与对照组所选择的治疗药物或治疗方案的不同有关，但受纳入研究试验的数目等的限制，未能进一步分析，影响评价结果的可靠性。

综上所述：①可短期内应用TPG辅助治疗RA，考虑到白芍总苷有降低副反应的发生率和增强RA患者对常规抗RA治疗的耐受性的功效，故可根据患者的身体状况适当延长白芍总苷的用药时间。②白芍总苷在减轻肝毒性方面效果显著，对肝功能不全的RA患者可优先考虑辅助应用白芍总苷。③尽管长期应用TGP辅助治疗RA并不增加其有效率，但有研究[16]表明单独应用TGP与其他常规药物治疗RA在24周后的疗效并无显著性差异。探索长期应用TGP和常规药物治疗RA的治疗方案，最大限度地减少对关节的破坏，保持关节的功能是今后RA治疗的努力方向。

[1] 郭静,郭春林,王永福. 类风湿关节炎植物药治疗的研究进展[J].现代生物医学进展,2010,10(9): 1763-1765.

[2] Felson D T, Anderson J J, Boers M, et al. American college of rheumatology. preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis & Rheumatism,1995, 38(6): 727–735.

[3] Higgins TPT, Altman D G(editors): Chapter 8:assessing risk of bias in included studies. in: higgins jpt,green s(editors). cochrane handbook for systematic reviews of Interventions Version 5.0.2(up-dated September2009) [M]. The Cochrane Collaboration, 2009.

[4] 余建华,张衡. 白芍总苷联合来氟米特治疗活动期类风湿关节炎临床研究[J].国医论坛,2010, 25(4):9-10.

[5] 尚桂莲,刘建华. 甲氨蝶呤和白芍总苷联用治疗类风湿关节炎的疗效观察[J].临床合理用药,2009,2(4):1-2.

[6] 尹耕, 谢其冰. 白芍总甙治疗类风湿关节炎60例临床分析[J].现代预防医学,2007,34(19): 3791-3794.

[7] 张珍. 白芍总苷甲氨喋呤治疗类风湿性关节炎的疗效观察[J].中国城乡企业卫生,2010,(137): 24-25.

[8] 刘泽有,刘晓娟,王在红. 帕夫林联用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效观察[J].中原医刊,2007, 34(3):83-84.

[9] 杜君宏,董秉丹. 甲氨喋呤单用及与白芍总甙联用治疗类风湿关节炎的临床疗效比较[J].中国中西医结合杂志,2005,25(6):540-542.

[10] 汪德芬,裴瑞霞,施秉银. 白芍总甙辅助治疗类风湿性关节炎32例[J].陕西中医,2007,28(4): 421-422.

[11] 王妤,李军霞,李小峰. 白芍总苷联合甲氨蝶呤与来氟米特治疗类风湿关节炎疗及安全性的研究[J].中国医疗前沿,2010,6(19):16-17.

[12] 田飞. 甲氨蝶呤羟氯喹白芍总苷联合治疗类风湿关节炎临床观察[D].湖北中医学院2008.

[13] 石蕾. 白芍总苷联合氨甲喋呤治疗类风湿关节炎临床观察[J].湖北中医杂志,2006,28(3): 35-36.

[14] 祝杰. 甲氨蝶吟联合白芍总普治疗类风湿关节炎临床分析[J].山西中医,2009,25(S1):48-49.

[15] 赵永新,刘云. 来氟米特与白芍总甙治疗类风湿关节炎的临床观察[J].中国中西医结合杂志,2006,26(4): 355-357.

[16] 闵伟琪,魏琴,李洪毓,等. 白芍总苷治疗类风湿关节炎的多中心临床研究[J].中华风湿病学杂志,2005, 9(8):487- 491.

[17] 陶娟. 白芍总甙与甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶联合治疗类风湿性关节炎30例[J].河北中医,2005,27(3): 218.

[18] 马风英. 白芍总苷和来氟米特治疗活动性RA的疗效及安全性观察[J].辽宁中医杂志,2006,36(9): 1509-1510.

[19] Verhagen A P, Bierma-Zeinstra S M A, Boers M, et al. Balneotherapy for rheumatoid arthritis[J]. The Cochrane Library,2008 (4):CD007277.

EFFICACY AND SAFETY OF TOTAL GLUCOSIDES OF PAEONY FOR RHEUMATOID ARTHRITIS: A META-ANALYSIS

GUO Xiao-jing,*LI Sheng, HUANG Yu-shan

(School of Medicine, Jinggangshan University, Ji’an, Jiangxi, 343000, China)

: To evaluate the efficacy and safety oftotal glucosides of paeony (TGP) for rheumatoid arthritis (RA).:Searching was conducted in the following databases: PubMed, EMbase, Cochrane Library, CNKI, VIP and WanFang from their establishment to June 2012. Randomised controlled trials involving TGP for patients with RA were collected. The quality of included studies was evaluated and Meta-analysis was performed. According to the Cochrane methods, valid data were picked up to be meta-analyzed by RevMan5.0 software.: A total of 15 studies including 1130 patients were enrolled. The meta-analysis indicated efficacy of TGP group was significant superior to that of control group after a period of 12 weeks treatment [RR=1.13, 95% CI (1.04, 1.23),< 0.01]. But no significant difference after 24 weeks treatment was observed [RR=1.13, 95% CI (0.79, 1.64),> 0.05]. Side effect ratesshowed statistical significance betweenthe two groups [RR=0.66, 95% CI (0.54, 0.81),< 0.01].: An adjuvant treatment withTGP for RA patients could significantly improve the efficacy in a period of 12 weeks. And it could reduce the side effects especially liver toxicity of other drugs. However, high quality RCTs with larger samples are needed for a further analysis.

total glucosides of paeony; rheumatoid arthritis; meta-analysis; systematic review; efficacy

R593.21

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2013.03.020

1674-8085(2013)03-0083-04

2013-01-21；

2013-03-30

江西省社科规划项目（07JY207）

郭小靖(1990-），男，江西万安人，井冈山大学医学院本科生(E-mail：jing_his@163.com）；

*李 升(1983-），男，江西大余人，讲师，硕士，主要从事循证口腔医学研究(E-mail：lisheng33@gmail.com）；

黄玉珊(1976-），女，江西赣县人，副教授，博士，主要从事循证医学和病理生理学研究(Email：hys.olys@yahoo.com.cn).