恩替卡韦治疗阿德福韦酯应答不佳HBeAg阳性慢性乙肝患者疗效观察

刘贵章 李声方 赵登蕴 冯霞 刘贵红

恩替卡韦治疗阿德福韦酯应答不佳HBeAg阳性慢性乙肝患者疗效观察

刘贵章 李声方 赵登蕴 冯霞 刘贵红

目的探讨恩替卡韦治疗阿德福韦酯应答不佳HBeAg阳性慢性乙肝患者的临床治疗价值。方法将阿德福韦酯治疗应答不佳的HBeAg阳性慢性乙肝患者，进行耐药基因检测，并将患者分为A、B两组，A组(28例)服用恩替卡韦；B组(21例)服用拉米夫定。结果A组治疗48周，HBV-DNA低于检测下限率、HBeAg低于检测下限率及分别为89.3%、71.4%。B组治疗48周，HBV-DNA低于检测下限率、HBeAg低于检测下限率分别为57.1%、42.9%；经过48周的治疗，HBV DNA的载量(PCR定量)，A组平均下降5.5lg拷贝/ml，B组平均下降4.2 lg拷贝/ml，两组相差1.3 lg拷贝/ml(P<0.05)，两组ALT复常率、抗-HBe血清转换率无明显差异性，同时B组出现多例交叉耐药。结论序贯换用恩替卡韦治疗阿德福韦酯应答不佳HBeAg阳性慢性乙肝患者优于序贯换用拉米夫定治疗。

慢性乙型肝炎；恩替卡韦；阿德福韦酯；应答不佳

HBV感染呈世界性流行，而乙肝病毒复制活跃是乙肝病情反复活动的关键因素，因此抗病毒治疗非常重要。本文将对阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)治疗应答不佳慢性乙型肝炎患者进行耐药位点进行检测，根据我国耐药管理专家共识，根据耐药位点，及时调整抗病毒药物，就序贯换用恩替卡韦治疗阿德福韦酯应答不佳的HBeAg阳性慢性乙肝患者结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2009年1月至2012月9月本院门诊及住院治疗的阿德福韦酯治疗不佳HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者49例，年龄在23～42岁，将入选病例随即分成A、B两组，A组28例，其中男19例，女9例，平均年龄(25±7.3)岁。B组21例，其中男14例，女7例，平均年龄(24±6.8)岁，两组病例资料无明显差异性；所有患者符合2010年中华医学会肝病学分会感染病学分会联合修订的慢性乙型肝炎防治指南等诊断标准[3]。患者在应用阿德福韦酯治疗6个月以上，监测HBV-DNA下降少于2个对数，HBeAg无阴转或转换，伴有或不伴丙氨酸基转移酶升高。

1.2治疗方案及观察指标 A组服用ETV(恩替卡韦)每日0.5 mg， HBV-DNA平均值(6.2±1)拷贝/ml，平均ALT水平(190.00±120.5)U/L；B组服用LAM(拉米夫定)每日100 mg治疗，HBV-DNA平均值(6.0±1.5)拷贝/ml，平均ALT水平(186.00±118.5)U/L。两组疗程均为48周，在治疗0、4、8、12、24、36、48周检测HBV-DNA、肝功能、肾功能、尿常规。

1.3疗效评价及安全性 评估ALT复常率、HBV-DNA低于下限率、HBeAg阴转率和整个治疗过程的不良反应等指标。

1.4方法 运用PCR产物直接法进行耐药基因检测，由深圳华大基因公司完成测序；采用荧光定量PCR法检测HBV-DNA，试剂由上海市科华公司提供，HBV-DNA>5×102拷贝/ml为阳性。采用ELISA法检测乙型肝炎病毒血清标志物HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，试剂由厦门市英科新创公司提供。所有操作均按试剂说说明书进行，结果判断按说明书标准。

1.5统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，率的比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1ADV应答不佳患者进行耐药基因进行耐药位点检测 经PCR产物直接测序法共确认耐药变异患者16例，其中A组中rtN236T变异3例，rtA181T/V变异8例，rtN236T、rtA181T/V混合变异2例；B组中rtN236T变异3例，无rtA181T/V单独变异及rtN236T、rtA181T/V混合变异病例。经挽救治疗后，A组未出现交叉耐药；而B组治疗过程中有8例出现拉米夫定应答不佳，出现病毒反弹或病毒学无应答，其中有4例出现交叉耐药，检测为rtM204V/I变异。

2.2两组患者治疗后ALT复常率比较 治疗期间监测肝功能中两组ALT复常率无明显差异性,见表1。

2.3两组患者治疗后HBV DNA低于检测下限的比率比较 两组患者治疗24周后，每检测阶段两组HBV-DNA低于检测下限的比率均有统计学差异(PP<0.05,P<0.05,P<0.05)。随着治疗时间的延长，两组HBV-DNA低于检测下限比率也逐渐增高，见表2。

2.4两组患者HBeAg/抗HBe血清变化 两组患者不同阶段血清HBeAg低于检测下限的比率，A组高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3，而治疗期间两组抗-HBe血清转换率无明显差异性，见表4。

表1 两组患者治疗后ALT复常率比较(例，%)

表2 两组患者治疗后HBV-DNA低于检测下限的比率比较(例，%)

表3 两组患者治疗后HBeAg阴转率比较(例，%)

表4 两组患者治疗后抗-HBe血清转换率比较(例，%)

2.5安全性分析 两组患者治疗过程中，A组有2例出现恶心、腹胀等不良反应。B组有3例出现相似消化道不良反应，均未影响用药，可自行缓解；主要是出现8例再次应答不佳，其中有4例出现交叉耐药，出现病毒学反弹及生物化学突破，有乏力、纳差、腹胀、尿黄等表现，加重病情。所观察病历治疗期间监测肾功能未见异常。

3 讨论

慢性乙型肝炎是当前世界范围内严重威胁人类健康等传染性疾病之一，HBV的活跃是肝炎肝硬化发展及肝细胞癌变的促进因素[4]，故抗病毒治疗为关键治疗，现已成为共识。多数患者经抗病毒，获得较好的收益；但在我国现有国情下，有81%的患者仍用低效、高耐药NAs初治治疗，其中35%使用国产ADV[5]，在临床工作中发现应用ADV，其抑制乙肝病毒能力较弱，长期使用过程中可能诱导HBV产生耐药性突变，5年耐药率累计可能为20%[6]，其耐药性可造成对药物的敏感性大幅度下降，病毒的反弹复制，不仅使已取得治疗效果丧失，还可导致肝脏病变急剧恶化，使疾病加速进展为肝衰竭，增加肝移植、HCC发生率和病死率。故对ADV应答不佳患者进行优化治疗，显得十分重要。

ADV耐药的位点主要为HBV逆转录酶的rtN236T或(和)rtA181T/V，其变异发生率较LAM低，但其治疗5年后，发生耐药性突变的可能累计率为20%[6]，而rtA181T/V位点为LAM、ADV共同耐药位点，出现耐药后，对LAM敏感性大幅度下降；本研究中，就ADV应答不佳的HBsAg阳性患者，进行耐药位点检测，按检测结果，根据NAs耐药专家共识，进行合理的序贯挽救治疗，并进行了分组对比。其中两组中ALT复查率、HBeAg/HBeAb转换率无明显差异性；而HBV-DNA低于检测下限率、HBeAg转阴率，A组均优于B组；多数研究证明，ETV抗病毒治疗疗效优于LAM治疗，其病毒载量下降更明显，HBeAg转阴率高，耐药更低，更重要是无出现交叉耐药现象。我们观察到A组，治疗24周时病毒载量水平可预测48周治疗结束时病毒学应答及HBeAg转阴率，对于ADV应答不佳患者，其换用ETV疗效优于换用LAM，为临床提供更好的参考依据。

[1] Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infenctionnatural history and clinical consequens. N Engl j Med,2004,350:1118-1129.

[2] Word Health Organizaion. Hepatitis B.(Revisde August 2008) [2010-12-9].

[3] 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中华肝脏病杂志,2011,19(01):13-24.

[4] Iloeje, UH, Yang Hi, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatists B viral load. Gastroentetology,2006,130:678-686.

[5] 庄辉，翁心华,等.核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志，2013，3(1)：1-11.

[6] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Longterm therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology,2006,43(6):1743-1751.

523110 东莞东华医院感染科

刘贵红 E-mail:yywlgz@126.com