女性围绝经期健康大讲堂（之十六）雌激素在人体中的作用解析（下）

□ 刘晓霞

雌激素概念解密

雌激素对女性和男性这么重要，我们有必要弄清什么是雌激素，身体内有几种雌激素，哪一种才是身体需要的和发挥正向功能的。

从生理学对雌激素的表述得知：雌激素主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。在卵泡发育过程中，先经LH刺激卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在FSH 刺激下转化为雌二醇，即“双细胞双促性素作用模式”。此外肾上腺皮质、胎盘和雄性动物睾丸也有分泌。这里雌激素的定义是雌二醇，是生育期女性起作用的雌激素，更年期女性急剧减少和缺乏的雌激素也是雌二醇（0～10pg/ml），为什么女性几十年来补充的雌激素不是缺乏的雌二醇，而是孕马雌酮（倍美力，也叫结合雌激素）呢？那是因为口服雌二醇不能利用（90%被胃酸、肠道微生物分解，吸收的10%在肝脏转化为雌酮）。80 年前偶然发现孕马尿中提取的雌酮内有10%的雌二醇活性，口服能缓解妇女潮热、出汗等更年期综合征而受到追捧，久而久之就成了雌激素的代名词。上世纪90 年代美国NIH 组织的WHI 大规模临床验证（2.7348 万例）就是口服孕马雌酮（孕马尿中提取）使乳腺浸润癌比预先设定的风险范围高出了26%，脑卒中、肺栓塞、子宫内膜癌、结肠/直肠癌、股骨颈骨折以及意外死亡的风险也都增加了15%。静脉血栓栓塞性疾病增加110%，脑卒中增加41%，冠心病增加29%，乳腺癌增加26%，胆道手术增加48%。试验被迫中止。WHO曾经一度把雌激素定位为致癌物质，造成人们谈“雌”色变。现状是国外专家抨击WHI 研究，认为“这是一项在错误的时间、针对错误的对象、使用错误药物的错误研究”，此研究结果只能代表孕马雌酮的结果。实际上卵巢分泌的和更年期女性缺乏的是雌二醇而不是雌酮，雌二醇才是女性一生都离不开的宝贝激素，如果能真正补充雌二醇，提高血中雌二醇的水平，将彻底改写中老年女性缺乏雌激素的命运。

经皮雌激素开创雌激素治疗新纪元

在过去的20 年里，雌激素作为一种神经保护剂在世界范围内受到广泛关注和研究，此类研究的原动力无不是来自于临床流行病学的研究结果，即卒中的性别差异。绝经前的女性冠心病发病率极低，仅7‰，即100 个人中不到1 个。而同龄男性的发病率竟高达48‰，两者相差近7 倍。究其原因，就是绝经前的女性卵巢能产生雌激素，它使血管不易硬化，血脂不易升高，无疑成了女性的保护伞。而一旦进入更年期，尤其是绝经后，雌激素水平急剧下降，这顶“保护伞”就不存在了。于是，心脑血管病发生率迅速升高。与此同时，三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白也显著升高。事实上，在动物实验中，雌激素在多种急性缺血性脑梗塞模型都显示出保护作用。这些模型包括短暂性或持续性大脑中动脉阻塞模型、全脑缺血模型、激光诱导的局部脑梗塞模型和血栓性大脑中动脉阻塞模型等。在不同年龄和不同性别的实验动物模型上，雌激素对缺血性卒中都有保护作用。

另外，雌激素在糖尿病和高血压动物身上进行的缺血性卒中实验中都显示出神经保护作用。有研究表明雌激素无论在较低的生理剂量，还是在较高水平的药理剂量都对缺血性卒中具有保护作用。生理水平剂量的雌激素需在缺血前较长时间的持续给药才能达到保护作用效果。而药理水平剂量的雌激素即使在急性期给药也具有神经保护作用。100μg／kg雌激素对暂时性大脑中动脉阻塞模型的保护时间窗可延续至缺血后3 小时。在拥有这么多基础研究的支持下，雌激素作为神经保护剂在现有的临床条件下还是失败了，这些临床试验的失败是否证明雌激素作为神经保护剂是科学家们编织的谎言或梦想?

雌激素神经保护的科学基础不容置疑。基础研究证明雌激素拥有这么多优点，临床应用雌激素的争议却如此之大，归根结底在于转化医学问题。基础研究者眼中的雌激素是雌二醇，一般都是注射雌二醇或者苯甲酸雌二醇，而临床用的是口服雌酮或者戊酸雌二醇。上面提到的雌激素具有不能口服吸收的特殊性，所有雌激素口服后经过胃肠道肝脏代谢后都不再是身体需要的雌二醇而是具有毒性的代谢垃圾雌酮了。

“雌激素”分类及比例

早在1993 年，有关研究者就发现雌酮的代谢产物之一，16-羟雌酮是促进细胞增生和增殖，甚至引起激素反应组织癌变的“坏雌激素”；国内权威专家也提到乳腺癌在目前妇女恶性肿瘤的发病率上升到第一位，45～50 岁的患者发病率较高，绝经后发病率上升，可能与患者年龄增大后，雌酮含量提高有关。老年雌酮含量为什么会升高呢？我们说在生育期女性雌二醇和雌酮的比例是2:1，雌酮主要是雌二醇的氧化代谢产物，雌酮作为雌二醇的代谢产物在体内是起不到雌激素作用的，但在更年期两者比例倒置为1:2，那是因为随着卵巢分泌雌二醇能力下降，垂体分泌FSH 增多，刺激芳香化酶活性增高，外周脂肪和肌肉等组织从雄激素转化的雌酮增加的缘故。

怎么样才能提高身体内雌二醇水平并减少雌酮水平呢？马尿雌酮因为副作用大，畏惧使用以后，人们试图通过大剂量口服微粉化的雌二醇或者戊酸雌二醇增加血中雌二醇的浓度，但是，所有口服雌激素无论是天然还是合成的药物，经过肝脏首过效应后都大大增加雌酮（被科学家命名为“雌毒”）浓度，5 倍于雌二醇浓度，实际上是雌酮在身体起负作用。后来的研究发现，像雌二醇这样奇特的脂溶性类固醇小分子物质，是细胞内受体激素，自由进出细胞，非常容易经皮吸收，是所有药物中最容易经过皮肤被人体吸收的，这真是女性的福音。经过皮肤吸收的雌二醇，不受首过效应支配，直接补充身体需要的雌二醇，没有血栓和乳腺肿瘤等风险。研究表明：经皮补充苯甲酸雌二醇软膏提升血中雌二醇的效率是口服戊酸雌二醇的10 倍，而且体内没有雌酮等代谢垃圾的堆积。雌二醇直接发挥生理作用（包括抗氧化、抗炎、抗血栓、抗癌等广泛的生理作用）。所以说经皮吸收的雌激素开辟了雌激素治疗的新纪元。国外70%补充雌激素的更年期女性均选择外用经皮雌激素类制剂。2011 年中华医学会绝经学组也给出了专业推荐：在各种雌激素制剂中，经皮雌激素更接近自然状态下雌激素的分泌方式，不增加血栓和乳腺癌风险。

经皮雌激素在防治老年性痴呆中的问题

调查发现：我国北方患老年痴呆的平均年龄为75、76 岁，患血管性痴呆的年龄多在68 岁左右。65 岁以上人群中患重度老年痴呆的比率达5%以上，而到80 岁，此比率就上升到15%～20%。老年痴呆患者的日常生活能力下降，他们不认识配偶、子女；穿衣、吃饭、大小便均不能自理；有的还有幻听幻觉，给自己和周围的人带来无尽的痛苦和烦恼。老年痴呆病人的平均生存期为5.5 年，老年痴呆症继心血管病、脑血管病和癌症之后，成了老人健康的“第四大杀手”。痴呆已不是老年人的“专利”，四五十岁就痴呆的人，数量也在逐年增加。不只是老年人，50 岁的女儿陪同80 岁老母亲看病，竟然双双被诊为老年痴呆；47 岁妇女丢三落四，同样是老年痴呆惹的祸。这些都在显示，患老年痴呆的年龄在提前。老年痴呆逐步呈现年轻化趋势，女性是男性的2 倍，雌激素缺乏及血管性因素在发病中所起的作用也日益突出。

所谓老年痴呆症，又称阿尔茨海默病。是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍，性格行为改变等。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，突触密度减低；合成乙酞胆碱所需酶的活性降低；大脑皮层弥漫性萎缩，大量神经细胞变性及丧失以及老年斑的形成。目前尚无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。女性老年痴呆症危险是男性的2倍，可能与老年女性比男性更缺乏雌激素有关。研究证实，雌激素在神经系统的发育和维持方面起促进神经元生长和突触形成的作用，雌激素有助于增加脑血流及糖的利用，推迟老年性痴呆发生或降低老年性痴呆的发生率。

人体雌激素水平的变化会对认知功能产生一定的影响：美国研究人员对灵长类动物进行了一项研究。母罗猴短尾猿也有月经周期，年老时也会绝经，身体内的雌激素分泌量也会随之下降。研究人员将罗猴短尾猿分成老年和青年两组，每组各一半注射雌激素，另一半则不注射。结果发现，在短期记忆力测试中，不管是否注射雌激素，青年组罗猴短尾猿都表现得相当好。但老年组中，只有注射了雌激素的才表现得与青年组的一样出色，而没有注射雌激素的罗猴短尾猿认知能力则明显下降了。解剖研究显示，雌激素能够影响罗猴短尾猿前额叶皮层神经元，前额叶皮层是大脑中与认知功能有关的区域。进一步的研究发现，雌激素对认知功能的作用，主要是通过促进脑内神经细胞轴突、树突的生长、突触的形成、神经递质的合成，以及神经细胞的生长、分化、存活等，发挥着有效的保护作用。另外，雌激素还可改善大脑的血流灌注，增加脑血流速度，降低脑血管阻力，改善着大脑的功能。这个实验注射雌激素就是经皮雌二醇（非肠道给药），有良好的效果。而WHI 的研究口服孕马雌酮雌激素不仅不能预防，甚至还加重老年性痴呆，其他口服雌激素对老年痴呆的作用也存在争议。

经皮雌激素治疗虽然在一些研究中对痴呆的认知能力有改善，但不能治愈，故预防重于治疗。在血中雌二醇水平下降时特别是女性尽早使用经皮雌二醇对预防其发生有重要意义。