2-氟-4，5-二氯硝基苯的合成

蒋 锐，董燕敏，杨金会，赵天生，陈兴权＊

（1.常州大学石油化工学院，江苏 常州 213164；2.宁夏大学能源化工重点实验室，宁夏 银川 750021）

2-氟-4，5-二氯硝基苯是一种重要的医药、农药中间体。可用于制备具有高抗菌活性的6，7-二氯-2-氨基苯并咪唑二聚物［1］；合成作为受体激动剂来治疗神经紊乱的7，8-二氯-11-哌嗪基-二苯并［1，4］二氮杂卓［2］；此外，尚能制备苯磺酰胺类化合物，这是一种高效的CCR2类拮抗剂，可显著地减少临床炎症［3］；近来，亦有报道合成嘧啶羧酸及其衍生物，如2-（4，5-二氯-2-氟苯基）-6-氨基-5-氯-4-嘧啶甲酸，它们是一种广谱、高效的除草剂［4］。目前未见有2-氟-4，5-二氯硝基苯合成方法的报道，因此，开发一条合成路线十分必要。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

4-氟苯胺，质量分数≥99%，上海凌峰化学试剂有限公司；乙酸酐，AR，国药集团化学试剂有限公司；SO2Cl2，CP，江苏省常州市旭东化工有限公司；N-氯代丁二酰亚胺（NCS），AR，江苏强盛化工有限公司；二氯海因，AR，无锡美华化工有限公司；CuCl，AR，上海新宝精细化工厂；NaNO2，AR，江苏强盛化工有限公司；KNO3，AR，江苏徐州永嘉化工有限公司。

AVANCEⅢ核磁共振分析仪，瑞士Bruker公司；SP-6890气相色谱仪，鲁南瑞虹化工仪器有限公司。

1.2 分析方法

定性分析：核磁共振分析以CDCl3或DMSO-d6为溶剂，四甲基硅烷（TMS）为内标。NMR样品管直径5mm，长20cm，扫描频率范围为3～1100MHz，扫描速度为2Hz／s。

定量分析：氢火焰离子化检测器（FID），色谱柱为OV-17毛细管柱，柱径0.25mm，柱长30 m，检测器温度300℃，汽化室温度300℃，采用程序升温控制：初始温度150℃，保留1min，以10℃／min的速率升温至280℃，保留5min。产物的定量计算统一采用内标因子校正的面积归一化方法。

1.3 合成实验

2-氟-4，5-二氯硝基苯（1）的合成路线如下所示：

1.3.1 4-氟乙酰苯胺（3）的合成

向反应容器中依次加入化合物（2）（11.1g，0.10mol）、1，2-二氯乙烷（40mL），升温至40℃，滴加乙酸酐（12.3g，0.12mol）。滴加完毕后，缓慢加热至回流，回流反应1h，然后水蒸气蒸馏。1，2-二氯乙烷蒸完后，趁热将反应液倒入碎冰中，静置，抽滤，得白色固体（3）（14.7g，95.9%），m.p.152～154℃（文献值［5］：152～154℃），纯度99.8%（GC 法）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6），δ：9.97（s，1H，—NHCO—），7.60～7.57（dd，J1＝7.0Hz，J2＝4.2Hz，2H，ArH），7.14～7.10（t，J＝7.0Hz，2H，ArH），2.03（s，3H，—COCH3）。

1.3.2 2-氯-4-氟乙酰苯胺（4）的合成

向反应容器中加入（3）（15.3g，0.10mol）、CHCl3（40mL），室温下滴加 SO2Cl2（15.2g，0.11mol），滴加完毕后，缓慢加热至回流，TLC跟踪至原料反应完。反应结束后，冷至室温，旋蒸除溶剂。将所得的粗品溶于热的CH3CH2OH（30mL）中，在搅拌下加入活性炭（1.5g），抽滤，将滤液在搅拌下倒入H2O（200mL）中，静置，抽滤，75%乙醇溶液重结晶得白色针状晶体（4）（14.9g，79.1%），m.p.114～116 ℃（文献值［6］：115～116 ℃），纯度99.6%（GC 法）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6），δ：7.67～7.63（m，J＝8.4Hz，1H，ArH），7.49～7.47（dd，J1＝6.8 Hz，J2＝2.0Hz，1H，ArH），7.23～7.19（dt，J1＝11.6Hz，J2＝4.6Hz，1H，ArH），2.08（s，3H，—COCH3）。

1.3.3 2-氯-4-氟苯胺（5）的合成

向反应容器中加入（4）（18.8g，0.10mol），搅拌下缓慢加入NaOH水溶液（8.8g NaOH溶于79.2g H2O中），缓慢升温至回流，保温反应3.5h，反应结束。将产品倒入H2O（200mL）中，静置，抽滤，滤液分层，水相用CH2Cl2（30mL×3）萃取，合并有机相，用2%的NH4Cl水溶液洗至pH为8.0，再水洗（30mL×3），最后用无水Na2SO4干燥，抽滤，旋蒸除溶剂。减压蒸馏，得无色透明液体（5）（10.8g，73.6%），纯度99.1%（GC 法）。1H NMR （400MHz，CDCl3），δ：7.03～7.00（dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.2Hz，1H，ArH），6.83～6.79 （dt，J1＝11.2Hz，J2＝4.4Hz 1H，ArH）6.72～6.68（dd，J1＝7.2Hz，J2＝4.0Hz，1H，ArH），3.89（s，2H，ArNH2）。

1.3.4 3，4-二氯氟苯（6）的合成

向反应容器中加入浓 HCl（30mL）、CH3COOH（20g，0.33mol），搅拌下缓慢加入（5）（14.5g，0.10mol）。于60～65℃下保温反应0.5h。降温至50℃，加入CuCl（5.94g，0.060 mol），搅拌0.5h，在此温度下滴加由NaNO2水溶液（8.28g NaNO2溶于24.8g H2O中）。滴加完毕后，保温反应至结束。反应结束后，降至室温，搅拌下将产品倒入H2O（150mL）中，静置，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷（30mL×3）萃取，合并有机相。水（30mL×3）洗有机相，再用5%NaHCO3水溶液洗至中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋蒸除溶剂。减压蒸馏，得无色透明液体（6）（7.95g，48.0%），纯度99.6%（GC 法）。1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：7.42～7.40（dd，J1＝7.0Hz，J2＝4.2Hz，1H，ArH），7.22～7.20（dd，J1＝6.4Hz，J2＝2.4Hz，1H，ArH），6.97～6.93（ddd，J1＝8.4Hz，J2＝5.4Hz，J3＝1.6Hz，1H，ArH）。

1.3.5 2-氟-4，5-二氯硝基苯（1）的合成

向反应容器中加入浓H2SO4（40mL）和（6）（16.5g，0.10mol），在20～25℃分批加入KNO3（10.1g，0.10mol），加完后，保温反应至结束后。将产品倒入冰水（500mL）中，静置分出有机相，水相用CH2Cl2（30mL×3）萃取，合并有机相，水（50mL×3）洗有机相，无水Na2SO4干燥，抽滤，旋蒸除溶剂。减压蒸馏，得淡黄色透明液体（1）（16.0g，74.9%），纯 度 98.4% （GC 法）。1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：8.23～8.22（d，J＝5.6Hz，1H，ArH），7.49～7.47（d，J＝8.0Hz，1H，ArH）。

2 结果与讨论

2.1 合成4-氟乙酰苯胺（3）的最佳工艺

在合成（3）时，考察了乙酰化试剂、原料配比等对目的产物收率的影响。结果表明：在化合物（2）为0.10mol、40mL 1，2-二氯乙烷为溶剂、CH3COCl为乙酰化试剂时，目的产物的收率为90%。而乙酸酐作为乙酰化试剂时目的产物的收率可达95.9%。所以，后续研究选择乙酸酐作为乙酰化试剂。

图1是原料配比对化合物3收率的影响。由图1可知：在加入乙酸酐后从20min到80min，收率快速增加，此阶段乙酸酐的浓度高，反应速度快。该反应的最佳配比为n（化合物2）∶n（乙酸酐）＝1∶1.2。

图1 原料配比对产物收率的影响

2.2 合成2-氯-4-氟乙酰苯胺（4）的最佳工艺

在合成化合物（4）时，考察了氯代试剂、溶剂以及反应温度等对其收率的影响，结果如表1所示。

表1 氯代试剂、溶剂对产物收率的影响

由表1可见：在CHCl3为溶剂，温度60～62℃（回流温度）反应13h，化合物（3）与SOCl2进行氯代时，化合物4的收率为78.9%，明显高于同情况下的另外三者。在CH3COOH为溶剂，温度40～50℃条件下，化合物3与浓 HCl／H2O2进行氯代时，反应19h，化合物（4）的收率高达80.3%，也明显高于同情况下的另外三者。但考虑到Cl2的毒性，在工业化生产中，势必存在巨大的安全隐患，此外副产的HCl对设备具有腐蚀性。所以，选择收率相对稍低的合成工艺，即以CHCl3为溶剂，SO2Cl2为氯代试剂，回流条件作为最佳方案。

2.3 合成2-氯-4-氟苯胺（5）的最佳工艺

2.3.1 NaOH用量的影响

图2是NaOH的用量对化合物5收率的影响。由图2可知：NaOH的用量对化合物5的最终收率没有显著的影响。考虑到成本与能耗，选择化合物4与NaOH的摩尔比为1∶2.2为最佳方案。

图2 NaOH的用量对产物收率的影响

2.3.2 催化剂的影响

图3是催化剂对反应的影响。

图3 催化剂对反应的影响

由图3可知：催化剂的加入对化合物（5）的最终收率没有显著的影响。但加入化合物（4）质量5%的CH3CH2OH作为催化剂，与未加入催化剂相双，反应时间缩短了60min，大大缩短了反应时间，提高了水解反应的效率。

2.4 合成3，4-二氯氟苯（6）的最佳工艺

本过程采用“高温”重氮化方法［7］来制备目的产物。为提高产物的收率并考察各因素对收率的影响。根据预实验，从保温温度／℃（A）、重氮化反应温度／℃（B）、原料与CuCl的摩尔比（C）以及原料与NaNO2的摩尔比（D），四个因素设计正交实验合成目的产物。

表2 正交实验因素及水平

表3 正交实验结果分析

由表3可以看出，A，B，C，D这四个因素中，重氮化反应温度对产物收率影响最大，其次是原料与NaNO2的配比以及保温温度，原料与CuCl的配比对产物收率影响最小。最优的因素组合为：A3B2C3D3。

在上述最佳条件下，做3次平行实验，结果分别为48.9%，47.8%，47.3%。在最佳工艺条件下化合物6的平均收率为48.0%，表明所得实验结果重现性较好，结果可靠。

2.5 合成2-氟-4，5-二氯硝基苯（1）的最佳工艺

2.5.1 温度的影响

图4是反应温度对化合物1收率的影响。由图4可知：该反应的最佳温度为20～25℃。

图4 反应温度对产物收率的影响

2.5.2 溶剂量的影响

图5是溶剂浓H2SO4的用量对化合物（1）收率的影响。

由图5可知，在其他条件都相同的情况下，当溶剂的量是30mL时，产品的收率都小于后两者。主要原因是溶剂量过少，反应物不能充分溶解，从而减小了反应物之间的相互接触机率，后期反应液中又析出了部分固体，目的产物收率受到很大程度的影响。当溶剂量为40mL和50mL时，对反应过程影响不大，两者得到的目的产物的收率几乎相同。为避免不必要的浪费，因此溶剂浓H2SO4的最佳量为40mL。

3 结 论

提出了一种采用4-氟苯胺为原料，经乙酰化、氯代、水解、重氮化-桑德迈耳、硝化反应制得2-氟-4，5-二氯硝基苯的合成方法，过程的总收率为20.1%，纯度为98.4%，每步产物的结构通过1H NMR得到确证。该法具有便于操作、反应条件温和等优点，具备工业化生产的潜力。

［1］Seth P P，Jefferson E，Risen L，et al.Identification of 2-Aminobenzimidazole dimers as antibacterial agents［J］.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2003，13（10）：1669-1672.

［2］Ek Fredyik，Olsson Roger，Ohlsson Jorgen.Amino-substituted ［a，d］cycloheptene derivatives processes for preparing them，and their use as muscarinic agonists： WO，2008021463A2［P］.2008-02-21.

［3］Brooks Carl，Goodman Krista B，Cleary Pamela A，et al.Benzenesulfonamide inhibitor of CCR2chemokine receptor：WO，2007014054A2［P］.2007-02-01.

［4］Epp Jeffrey，Lo William，Schmitzer Paul，et al.2-（2-Fluoro-substitutedphenyl）pyrimidine carboxylates and their use as herbicides：WO，2009023438A2［P］.2009-02-19.

［5］Sreedhar B，Arundhathi R，Amarnath R M，et al.Highly efficient heterogenous catalyst for acylation of alcohols and amines using natural ferrous chamosite［J］.Applied Clay Science，2009，43（3-4）：425-434.

［6］Jeffery B P，Corris M H.Synthesis of 2-chloro-4-fluoroaniline［J］.Organic Preparation and Procedures International，1982，14（3）：204-205.

［7］赵昊昱，薛叙明，蒋涛.4-氯-3-氟甲苯和4-溴-3-氟甲苯的合成研究［J］.精细石油化工，2007，24（1）：39-43.