莉芙敏治疗妇科恶性肿瘤术后绝经症状的临床疗效观察

陈志龙，史惠蓉，任 芳，张瑞涛，焦智慧

(郑州大学第一附属医院妇科 河南郑州 450052)

妇科恶性肿瘤是严重威胁女性健康和生命的常见疾病。近年来，大量流行病学调查发现妇科恶性肿瘤的发病率逐年增加且有年轻化的趋势。随着医疗水平的提高和诊疗方法的改进，妇科恶性肿瘤患者治疗后的生存期得到不同程度的延长，但治疗后引起的绝经症状却严重影响患者的生活质量，这成为国内外专家学者共同关注的热点问题。

激素替代治疗(Hormone Replacement Therapy，HRT)虽然可以有效地缓解雌激素缺乏引起的绝经症状，但妇科恶性肿瘤治疗后的患者应用HRT是否增加恶性肿瘤复发风险始终存在争议，同时HRT增加了中风、血栓以及乳腺癌等风险。因此，寻找能够安全有效缓解妇科恶性肿瘤患者治疗后绝经症状的药物，是目前临床医生和患者的迫切需要。莉芙敏是黑升麻根茎的异丙醇提取物，国内外研究已经证实，莉芙敏不影响患者血浆性激素水平，没有雌激素、雄激素、孕激素活性，可有效改善绝经期潮热、出汗、失眠、抑郁等症状［1-3］，但关于莉芙敏治疗妇科恶性肿瘤术后绝经症状的研究较少。本文旨在通过观察应用莉芙敏的妇科恶性肿瘤治疗后患者的绝经症状情况，了解其有效性。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取郑州大学第一附属医院2011年11月至2012年5月因妇科恶性肿瘤切除双侧附件，术后首次出现绝经症状，术后自愿选择使用莉芙敏的患者26名。

1.2 纳入与排除标准 患者术后首次出现绝经症状，改良的Kupperman评分≥15，经过患者知情同意，并且在接受该治疗前1月内未使用抗抑郁服药、镇静药、抗癫痫药以及大豆异黄酮等药物和食品，肝肾功能及血脂无异常。在接受治疗期间不同时服用其他改善绝经症状的药物。

1.3 方法 本研究所使用的药物为莉芙敏，由德国夏菩天然药物制药公司研发生产，每片莉芙敏片剂量为20 mg。用药方法为口服莉芙敏20 mg/次，2次/d，口服药物12周。在用药4、8、12周后进行随访。用药前询问患者病史，记录KMI评分、生命体征、盆腹腔及乳腺超声、血尿常规、肝肾功能、血脂、FSH、E2等。每次随访记录患者KMI评分、生命体征及不良反应。用药12周后随访时复查生化指标、血常规等。

1.4 疗效评价 采用改良的Kupperman绝经指数(KMI)评分。改良的Kupperman评分内容包括潮热出汗、感觉异常、失眠、情绪波动、抑郁、眩晕、疲乏、骨关节痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感、泌尿系感染、性生活等共13项，程度评分为0～3分，加权分:潮热出汗为4分，感觉异常、失眠、情绪波动、泌尿系感染、性生活为2分，其余均为1分。Kupperman评分方法:单项评分=程度分×权重，总分为每项相加的总和。

1.5 统计学分析 用SPSS17.0统计软件包进行处理，KMI评分计数数据以()表示，治疗前后比较采用配对t检验，检验水准为 α=0.05，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 26名患者平均年龄在(48±4.3)岁(40～55岁)，其中卵巢癌 5 例，I期 1例，II期3例，III期1例;宫颈癌10例，I期6例，II期4例;子宫内膜癌11例，I期7例、II期3例、III期1例。

2.2 治疗前后Kupperman单项评分及总分比较患者KMI总分在治疗4、8、12周后与治疗前比较，症状明显降低(P＜0.05)。对于性生活、泌尿系感染症状没有明显效果(P≥0.05)，对于皮肤蚁走感于用药12周后有显著效果(P＜0.05)，对于感觉异常及头痛于用药8周后有显著效果(P＜0.05)，其他症状于用药4周后有显著效果(P＜0.05)。见表1。

表1 莉芙敏治疗前后Kupperman评分对比(，分)

表1 莉芙敏治疗前后Kupperman评分对比(，分)

注:与治疗前对比，＊P≥0.05。

2.3 莉芙敏的安全性 用药过程中有2例患者在治疗4周后出现胃肠道反应，继续服药后症状消失。治疗前后两组患者的血压、脉搏、体重、血尿常规、肝肾功能、血清FSH、E2等均未发生明显变化。

3 讨论

黑升麻，又称为总状升麻，是生长于北美东部的多年生毛茛科升麻属的林地草本植物，其药用部位为根茎，当地原住民很早就用于治疗妇科疾病，并在欧洲也有长达一个世纪的应用历史［4］。莉芙敏是由德国Schaper＆Brummer公司生产的黑升麻根茎的异丙醇提取物，主要化学成分为三萜糖苷和酚类物质，但其中不包括任何一种“典型的植物雌激素”(如黄酮类、异黄酮类、香豆素类和木酯素类)［5］。

莉芙敏能有效改善绝经期的潮热、出汗、失眠、抑郁等症状，而且对患者的血浆性激素水平没有影响，没有雌激素、雄激素、孕激素活性，但其作用机制还不完全清楚。目前研究认为，莉芙敏可能直接作用于中枢神经系统，也有可能通过神经递质调节，作用于中枢神经系统的5-HT7受体［6-7］，还可能通过作用于大脑μ-阿片受体，阻止痛觉冲动的传导、传递，从而起到镇痛作用［8］。国内研究发现，莉芙敏可能通过调节下丘脑视前区的体温调节中枢的 5-羟色胺 1A受体(5-HT1AR)和5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)的表达，使二者保持动态平衡，恢复体温调节中枢的正常状态。而5-HT系统不仅参与体温调节，对其他生理功能和病理状态也有重要调节作用，包括睡眠、摄食和精神情感性疾病等，因此莉芙敏的应用对缓解围绝经期的失眠、抑郁和焦虑等也很有效［9］。动物实验表明，莉芙敏具有骨保护作用，可明显减少骨丢失。推测黑升麻可能具有SERM的活性，能够抑制破骨样细胞(OCLs)的合成及重吸收，从而减少骨丢失，防止骨质疏松发生［10］。

本研究中，莉芙敏可明显改善妇科恶性肿瘤术后绝经症状如潮热、失眠、情绪波动、抑郁、头痛、心悸等，与国内外报道基本一致，但对于泌尿系感染及性生活方面的作用效果不明显，与孙宁霞等［11］报道不一致，仍需要长期随访的资料，继续观察总结。本次研究中有2例出现不良反应，但可自行缓解。用药后肝肾功能、血尿常规等均未发生明显变化，说明了莉芙敏的安全性。

综上所述，莉芙敏可以有效缓解妇科恶性肿瘤术后绝经症状，显著提高妇科恶性肿瘤患者的生活质量，可能成为妇科恶性肿瘤患者绝经症状管理的一线用药。当然上述结论仍需大量的基础研究探究莉芙敏的作用机制以及大样本的临床观察进一步证实其疗效和安全性。

［1］Kretzschmar G，Nisslein T，Zierau O，et al.No estrogen-like effects of an isopropanolic extract of Rhizome Cimicifugae racemosae on uterus and vena cava of rats after 17 day treatment［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2005，97(3):271-277.

［2］Osmers R，Friede M，Liske E，et al.Efficacy and safety of isopropanolic black cohosh extract for climateric symptoms［J］.Obstet Gynecol，2005，105(1):1074-1083.

［3］Viereck V，Emons G，Wuttke W.Black cohosh:just another phytoestrogen［J］.Trend Endocrinol Metab，2005，16(5):214-221.

［4］Zierau O，Bodinet C，Kolba S，et al.Antiestrogenic activities of Cimicifuga racemosa extracts［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2002，80(1):125-130.

［5］Benjamin Kligler，Black cohosh.Complementary and alternative［J］.Medicine，2003，68(1):114.

［6］Powell S L，Godecke T，Nikolie D.et a1.In vitro serotonergic activity of black cohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constituent［J］.J Agric Food Chem，2008，56(24):11718-11726.

［7］奚玮玮，李铭源，王宁生，等.黑升麻治疗妇女围绝经期综合征的临床研究［J］.时珍国医国药，2008，19(10):2555-2556.

［8］Reame N E，Lukacs J L，Padmanabhan V，et al.Black cohosh has central opioidactivity in postmenopausal women:evidence from naloxone blockade and positron emission tonography neuroimaging［J］.Menopause，2008，15(5):832-840.

［9］马晓艳，张慧，王珂，等.莉芙敏对去卵巢大鼠下丘脑视前区5-HT1AR和5-HT2AR表达的影响［J］.国际妇产科学杂志，2011，38(2):148-154.

［10］Qiu S X，Dan C，Ding L S，et al.A triterpene glycoside from black cohosh that inhibits osteoclas-togenesis by modulating RANKL and TNFα signaling pathways［J］.Chem Biol，2007，14(7):860-869.

［11］孙宁霞，金志军，贾晓峰，等.黑升麻制剂改善绝经后妇女阴道萎缩症状的探讨［J］.第二军医大学学报，2012，33(3):339-342.