原发性肺淋巴上皮瘤样癌临床分析及文献回顾

郑晶晶，陈 新，于化鹏，邓火金

（南方医科大学珠江医院呼吸内科，广州 510282）

淋巴上皮瘤样癌 （1ymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）属罕见的恶性肿瘤性疾病，多数来源于鼻咽部，少数来源于前肠起源的器官，如涎腺、胃、肺和口腔等，发病具有显著的种族和地理分布特点［1］。LELC在组织病理学上虽属罕见的鳞状细胞癌亚型，但其具有发病率低、对化疗药物敏感、转移率低等特点，又区别于其他类型肿瘤疾病［2］。迄今为止，世界范围仅报道200余例，我国广东、香港等地区高发［3］，因此必须提高对该病的认识，降低漏诊率和误诊率。本研究对南方医科大学珠江医院确诊的14例原发性肺LELC患者进行回顾性分析，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2003年6月至2012年8月，南方医科大学珠江医院收治的原发性肺LELC患者14例，男6例，女8例，年龄29～70岁，中位年龄56.5岁。其中13例为本院初治患者。均行胸部CT、彩超检查，其中11例行ECT检查确诊。

1.2 诊断方法

所有患者均经病理检查，病理标本获取手段包括:CT引导下经皮肺穿刺活检9例，经纤维支气管镜肺活检3例，经剖胸手术探查2例。所取组织标本经常规HE染色结合免疫组化染色检测，均符合原发性肺LELC的诊断标准［4］，并排除鼻咽癌肺转移。

1.3 治疗方法

原发性肺LELC的最佳治疗方案尚无统一标准。14例患者中7例采取手术治疗（单纯手术4例，手术联合化疗3例）；化疗5例（单纯化疗3例，化疗联合放疗2例）；另有2例未经治疗。接受化疗的8例患者均采取以铂类药物（顺铂、卡铂、奈达铂等）为基础的联合化疗方案，联合药物治疗包括多西他赛 （DXL）、吉西他滨（GEM）、氟尿嘧啶（5-FU）等，每21 d为1个疗程，化疗3～6个疗程，之后复发再更改方案，其中1例患者采取四药联合方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱联合奈达铂）化疗6个疗程。

2 结果

14例原发性肺LELC患者的临床资料见表1。14例原发性肺LELC患者均来自我国广东地区，非吸烟者9例，吸烟者5例。伴有咳嗽、咳痰症状者9例，其中伴有痰中带血2例，胸闷2例，明显消瘦1例;无任何症状因其他疾病就诊或体检发现者5例。所有患者均行胸部CT，消化系、泌尿系彩超检查，其中11例行ECT检查，发现肺内转移2例、胸膜转移1例，均未见远处转移。病理组织镜下观察:癌细胞胞浆少，核异性明显，呈空泡状，多呈巢状排列，肿瘤间质有丰富的淋巴细胞浸润（封三图1）。免疫组化观察:细胞角蛋白（CK）免疫组化染色均为阳性（封三图 2）。

图1 原发性肺LELC患者病理组织镜下表现

图2 原发性肺LELC患者免疫组化表现。

表1 14例原发性肺LELC患者的临床资料

3 讨论

本研究中14例患者的临床症状及病理学诊断均符合原发性肺LELC的诊断，症状无特异性，远处转移率低，采取了单纯化疗、手术联合化疗、化疗联合放疗等综合治疗方案，对放化疗均较敏感［5］。

原发性肺LELC是一种罕见的特殊类型的恶性肿瘤性疾病，属非小细胞肺癌（NSCLC）的范畴，临床诊断首先要排除咽部淋巴瘤样癌的病史。其病理特征为肿瘤间质中大量的淋巴细胞浸润而形成淋巴基质；具有明显的人口学差异，不吸烟的女性人群多见［6］，本研究中吸烟患者仅占35.7%，这表明吸烟可能不是其重要的发病机制。有研究［7］报道，疾病发生与EB病毒感染具有相关性，与种族、地理因素也存在相关性。原发性肺LELC临床症状无特异性，其影像学表现具有自身特点，多表现为单个病灶、肿块偏大、晚期病灶、易侵犯大血管和支气管、常伴纵隔淋巴结转移等［3］。组织病理和免疫组化是原发性肺LELC的诊断金标准，常需要与低分化癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤等进行鉴别［8］。原发性肺LELC肿瘤细胞来源于上皮组织，属于鳞状细胞癌的范畴。有研究［9-10］发现，在分子水平上LELC癌变与NSCIC相似，具有坚实的癌巢，且之中被大量淋巴细胞浸润，CK、CK5/6、P63高度表达，但淋巴转移率和远处转移率又明显低于NSCLC。 有研究［11］表明，CYFRA-21-1是肺鳞癌的肿瘤标志物，神经元特异性烯醇化酶（NSE）在NSCLC中能与肿瘤的进展和恶性程度呈相关性。然而，关于这两者在LELC中的指示性意义尚缺乏相关研究资料，仅有临床观察性研究发现超过50%的患者血清中CYFRA-21-1、NSE水平升高，而手术切除后恢复正常，其可能对疾病的活动性具有提示意义。因此在疾病的发生、发展和治疗的过程中，长期监测血清中的CYFRA-21-1、NSE水平，能够监测肿瘤的复发及其对治疗的疗效评价。

研究证实EGFR途径与EML4-ALK融合基因在多种肺癌的发病机制中起重要的作用。有研究［8-10］报道，40%～80%的东南亚种族LELC患者存在EGFR突变，但 Chang等［12］却发现LELC的EGFR突变率低，仅17.4%，且存在女性突变率高于男性的趋势。另外 ，Wong 等［13］通过 对 11 例 LELC 患者eml4-alk表达谱的分析，尚未发现其存在融合基因。另外，P53/EGFR突变与蛋白的表达并无相关性，这表明疾病机制的复杂性。LELC患者的EGFR、P53突变率低和低eml4-alk表达率，表明其属于特殊类型的肺癌，尤其是在东部亚洲人，可能暗示这些基因在该类肿瘤亚型的发生过程中并非是重要机制［13］。研究还发现肿瘤＞3 cm的LELC患者中突变率较高，因此对于不宜手术治疗的患者可能能够从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）中获益。

近年来，NSCLC在综合性治疗方面获得较大进展，如新化疗药物、新的靶向治疗及新适形放射治疗等。但肺LELC的最佳治疗方案却仍处在研究探索中［15］。目前关于肺LELC的治疗方案研究仍局限于 NSCLC 常用的化疗方案［16-17］。 Huang 等［17］通过对21例LELC患者随访，发现早期患者采取手术联合化疗的综合治疗方案能够使患者获益，且晚期患者对化疗和放疗均较敏感，因此以铂类为基础的双药化疗方案仍是目前LELC治疗的一线方案，手术、化疗、放疗和靶向治疗等综合治疗可能能为晚期患者提供较好的预后。另外，吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI类靶向药物对存在EGFR突变的NSCLC患者均有效，但其对EGFR突变的原发性肺LELC患者的有效性却并未得到研究，这能否成为该类患者的供选治疗方案，尚需要大量研究证实。

综上所述，原发性肺LELC是一种罕见的鳞状细胞癌亚型，与EB病毒感染有关，其生物学特性与NSCLC相似，但疾病的发生、发展、治疗及预后均存在自身特点。我国广东地区高发，应提高对此疾病的认识，降低漏诊和误诊率。对于肺部占位性病变，因警惕该病的发生，积极行HRCT检查及肺病理活检以便早期发现，采取相应干预治疗。

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