左髂骨原始神经外胚层瘤/尤文肉瘤合并Cushing综合征1例报告并文献复习

刘文泉，钟陆行，冯 苗，詹正宇，王海兰

（南昌大学 a.研究生院医学部2011级；b.第一附属医院肿瘤科，南昌 330006）

原始神经外胚层瘤/尤文肉瘤（primitive neuroectodermal tumor/Ewing’s sarcoma，PNET/EWS）是主要发生于儿童、青少年的一类小圆细胞恶性肿瘤，合并Cushing综合征罕见。2011年4月15日，南昌大学第一附属医院肿瘤科收治左髂骨PNET/EWS合并Cushing综合征患者1例，现将患者的临床资料结合文献复习报告如下。

1 临床资料

1.1 病例资料

患者，男，15岁，因“大腿及臀部出现紫纹伴满月脸、向心性肥胖2个月”于2011年4月15日入本院。患者于2011年2月中旬无明显诱因出现大腿及臀部紫纹，压之无褪色，无疼痛，伴面部及胸背部肥厚，2个月来未予任何治疗。体格检查:体温36.7℃，心率 80次·min-1，呼吸 20次·min-1，血压 116/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,体质量 47 kg。全身浅表淋巴结未触及，心、肺、腹无异常，未触及浅表包块，大腿及臀部紫纹，伴有满月脸、水牛背、四肢消瘦。

1.2 辅助检查

空腹血糖 19.3 mmol·L-1，血钾 2.6 mmol·L-1，血钠 146 mmol·L-1，血浆皮质醇（8AM） 652.0 ng·mL-1。大剂量地塞米松抑制试验未能抑制皮质醇的释放，显示为异位皮质醇释放，垂体及肾上腺无异常，考虑为肿瘤伴癌综合征。

影像学检查:胸、腹部CT检查示左侧髂骨异常改变（考虑为骨肉瘤可能性大），两肺多发结节，左侧胸腔积液、盆腔少量积液；椎体MRI检查示多处胸腰椎骨质破坏，均考虑为癌转移。

病理学检查:骨肿瘤活检可见骨组织中的肿瘤细胞呈圆形或椭圆形，细胞核大、深染、胞浆少，呈浸润性生长。

免疫组化:CD99（+）、Ki-67（80%+）、细胞角蛋白（CK）（-）、上皮膜抗元（EMA）（-）、嗜铬立素 A（CgA）（-）、突角素（Syn）（-）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）（-）、S100（-）、波形蛋白（Vimetin）（-）、甲状腺转录因子（TTF）（-）、CD56（-）、胰高血糖素（-）、胰岛素（-）、促肾上腺皮法激素（ACTH）（-）。 诊断:左髂骨PNET或EWS。

临床诊断:1）左髂骨 PNET/EWS；2）Cushing 综合征。

1.3 疗效评价标准

疗效评价采用2009年发布的实体瘤疗效评价RECIST 1.1版最新标准。见表1。

实体瘤疗效评价标准

2 治疗方法及结果

给予多西他赛60 mg d1+长春新碱2.0 mg d1+顺铂20 mg d1～5+地塞米松10 mg d1～5方案化疗2个周期，化疗后患者Cushing综合征症状明显改善。复查疗效评价为稳定。化疗第4个周期后，疗效评价仍稳定。第6周期化疗后复查胸、腹部CT示两肺多发转移病灶，与前片对照，病灶可见缩小，疗效评价为稳定。因患者出现胸腰部疼痛，于2012年2月8日起行椎体放疗，T8上缘至T10下缘，T11至L4下缘，DT3000 cGy/300 cGy/10 F，5 次·周-1，放疗结束后疼痛好转，因患者家属要求回当地继续治疗，于2012年2月28日出院，2012年4月中旬死亡。

3 讨论

PNET/EWS有共同的神经外胚层起源，形态构象相似，涉及22号染色体上的EWS基因，属于尤文家族肿瘤，可发生于多种组织和器官，好发部位为胸肺区、四肢和脊柱旁，具有恶性程度高、易远处转移、复发及预后差等特点。

3.1 PNET/EWS的临床表现

PNET/EWS的临床表现取决于发生的部位、肿块的大小、周围器官的侵袭情况以及有无远处转移。临床上以生长迅速伴有疼痛的肿块，以及肿块所引起的压迫症状为最常见表现，少数以肿瘤伴癌综合征为首发临床表现，如本例患者以Cushing综合征起病。

3.2 PNET/EWS的影像学表现

影像学上骨内病变呈溶骨性破坏，可伴有病变区的骨质硬化但一般无骨膜反应。伴有较大软组织肿块者应考虑到PNET/EWS的可能［1］。CT的典型表现为溶骨性骨质破坏和较大软组织肿块，肿瘤以替代邻近结构方式生长，肿瘤钙化与邻近淋巴结转移少见，PNET/EWS的影像学表现没有明显特征性，目前CT和MRI的作用主要用于描述肿瘤内部结构、侵犯范围以及与周围组织、血管神经的关系，同时可以提供肿瘤远处转移的信息，对临床手术可切除性与评价疗效有着非常重要的意义［2］。

3.3 PNET/EWS的病理学特征

PNET/EWS目前在临床上无特征性的影像学表现，最终确诊仍有赖于病理活检。光镜观察由小圆形细胞组成圆或卵圆形，染色深、胞质少，染色质呈凝块状，核仁不明显。免疫组化显示CD99、Vimentin、NSE、Syn、CgA、NF、S-100 等均有不同程度地表达，电镜下可见糖原颗粒或神经分泌颗粒［3］。分子病理学上，PNET/EWS 有相同的 t（11；22）（q24；q12）或较少出现的 t（21；22）（q22；q12）或 t（7；22）（p22；q12），这些染色体重排都把22号染色体上EWS基因融合到转录因子 ETS家族中 FLI-1、ERG或ETV1基因成员，从而产生EWS/FLI-1，EWS/ERG或EWS/ETV1融合基因，促使肿瘤发生。目前95%的肿瘤可由RT-PCR和荧光原位杂交检测出,可与其他小细胞恶性肿瘤进行鉴别诊断［4］。

3.4 PNET/EWS的治疗

PNET/EWS是一种全身性疾病，目前尚无统一治疗意见，多需要综合性治疗。因其发病率低，目前尚无标准的化疗方案。PNET/EWS的化疗主要采用以蒽环类抗生素和烷化剂为基础的联合化疗方案［5］。PNET/EWS 对放疗较敏感,Krasin 等［6］研究显示，接受＞40 Gy剂量放疗的患者无局部复发的发生。国内梁春梅等［7］报道，16例患者综合治疗后总的生存期为3～67个月，中位生存期为26个月，其生存时间与本研究结果基本一致。

传统的治疗效果并不理想，目前越来越多的研究者开始从分子病理学上研究治疗PNET/EWS的新方法。抗-1型胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）已被验证在体内和体外可作为在EWS的潜在的治疗靶点，在Ⅰ/Ⅱ期的临床试验表明:IGF-1R拮抗剂有一定的疗效，因此分子靶向治疗可作为一种潜在的提高PNET/EWS疗效的方法［8］。一项Ⅱ期临床研究［9］表明，Ganitumab（IGF-1R 拮抗剂）治疗尤文家族肉瘤或小圆细胞肿瘤具有显著疗效，患者耐受性良好。另一项研究［10］显示，西妥木单抗（IGF-1R拮抗剂）联合坦西莫司治疗难治性尤文家族肉瘤具有显著疗效，患者耐受性良好。然而，不是所有患者都受益于IGF-1R抑制剂，因此迫切需要识别响应的预测指标。多个Ⅱ期临床研究的初步报告显示，约25%的患者受益于IGF-1R作为单一治疗的单克隆抗体，约10%的患者达到客观的反应；此外，这些疗法的耐受性良好，无明显的不良反应［11］。Karma-kara等［12］研究显示，抑制EWS/FLI-1癌蛋白亦可能被证明是一种治疗PNET/EWS的有效手段。

3.5 PNET/EWS的预后

PNET/EWS恶性程度较高，就诊时已有广泛亚临床转移，全身广泛转移发生很快，预后极差，应该引起临床医师的高度重视。影像学、病理学检查是其早发现、早诊断的主要手段。Baldini等［13］提出年龄越大（＞26岁）、有远处转移、原发于骨外的PNET/EWS患者预后更差。然而有研究［14］通过对945例患者进行研究,证实并非年龄越大的患者预后越差，年龄不是影响预后的主要因素，而预后不良的主要因素为广泛期PNET/EWS、肿瘤体积较大、原发于盆腔或中线部位（鼻窦、脊柱、膀胱、直肠、心脏及纵隔等）的肿瘤、术前化疗组织学反应较差等。Verrill等［15］提出肿瘤的局部浸润、侵袭情况是影响预后的最重要因素,其次是对化疗的反应。

总之，PNET/EWS是一种小圆形细胞组成的恶性肿瘤，影像学无特异性表现，95%的肿瘤可由RTPCR和FISH检测出，传统治疗疗效不理想，预后较差。随着近来IGF-1R拮抗剂、抑制EWS/FLI-1癌蛋白药物等靶向药物的研发，PNET/EWS的治疗有望在未来取得较大的进展。

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