阿司匹林在顺铂治疗卵巢癌患者中的增敏效应

修晓新 赵彤彤 (大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011)

卵巢癌术后常用顺铂化疗，而顺铂抗性是临床化疗实践中难以解决的问题。顺铂抗性是顺铂治疗引起细胞内硫醇水平增加所致，硫醇能使铂化合物失活〔1〕。所以对于卵巢癌术后使用顺铂治疗的患者，如何克服治疗后出现的硫醇水平升高是临床必须重视的问题。近年来体外实验表明，非甾体类抗炎药物能对顺铂能起到一定的化疗增敏效果。本研究主要使用阿司匹林联合顺铂治疗卵巢癌，探讨阿司匹林增敏效应在顺铂治疗中的效果，以弥补国内非甾体类抗炎药物对于顺铂治疗卵巢癌增敏效应研究的不足。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2005年1月至2009年1月妇产科收治的卵巢癌患者90例。所有患者均行开腹卵巢癌根治术，且均由术后病理组织学检查确诊，入组前签署知情同意书。将患者随机均分为两组。观察组:年龄46～73岁，平均(56.8±3.6)岁;组织学类型:浆液癌20例，黏液癌17例，其他类型8例;FIGO临床分期:Ⅰ期7例，Ⅱ期7例，Ⅲ期26例，Ⅳ期5例;病理分级G1期6例，G2期9例，G3期30例;其中合并有远处淋巴结转移者33例。对照组:年龄45～74岁，平均(57.1±3.5)岁;组织学类型:浆液癌21例，黏液癌16例，其他类型8例;FIGO临床分期:Ⅰ期8例，Ⅱ期9例，Ⅲ期24例，Ⅳ期4例;病理分级G1期5例，G2期10例，G3期30例;其中合并有远处淋巴结转移者34例;排除既往接受化放疗治疗以及近1月来长期服用非甾体类抗炎药物者。两组患者年龄、组织学类型、FIGO临床分期以及病理分级等差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院后均在全身麻醉气管插管下完成开腹卵巢癌根治术，术后观察组使用阿司匹林100 mg，每日1次联合CP方案，每28 d重复1次;其中环磷酰胺600 mg/m2第1天使用，顺铂75 mg/m2第1天使用，每4 w重复治疗1次，并以连续治疗4个周期为1个疗程。对照组则单纯使用CP方案;其中环磷酰胺600有mg/m2第1天使用，顺铂75 mg/m2第1天使用，每4 w重复治疗1次。采用流式细胞仪检测COX-2水平及NF-κB阳性率;对所有患者均进行3年或以上时间的随访，统计两组3年生存率，并分析治疗治疗期间发生的并发症。

1.3 统计学处理 应用SPSS13.0进行，计量资料以±s表示，两组间均数的比较使用t检验，组间率的比较采用χ2检验，并作Life-Tables生存曲线。

2 结果

2.1 流式细胞仪检测COX-2水平及NF-κB阳性率比较 观察组COX-2的平均荧光强度显著低于对照组(P＜0.05)，且通过流式细胞仪检测发现观察组NF-κB的阳性水平显著高于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 流式细胞仪检测COX-2水平及NF-κB阳性率比较(±s)

组别 n COX-2(平均荧光强度) NF-κB(%)观察组45 4.1±0.6 23.6±1.9对照组 45 5.6±0.9 41.8±3.8 t值 19.638 25.676 P值0.000 0.000

2.2 两组患者3年随访生存关系 观察组1年时随访存活43例(95.6%)，2年时随访存活39例(86.7%)，3年时随访存活35例(77.8%);对照组1年时随访存活40例(88.9%)，2年时随访存活33例(73.3%)，3年时随访存活26例(57.8%)。两组患者3年内生存曲线见图1。

2.3 两组患者治疗期间发生并发症情况比较 两组治疗期间出现消化道出血、胃肠道不适、恶心呕吐以及肝肾功能受损的比例差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗期间发生并发症情况比较〔n(%)〕

3 讨论

COX-2可促进抑制细胞凋亡的bcl-2基因的激活，从而抑制细胞凋亡〔2〕。阿司匹林作为常用的非选择性COX-2抑制剂，对上皮来源的肿瘤具有较高的抑制作用。正常卵巢组织中COX-2的表达水平十分低下，但是在卵巢癌组织中COX-2的检出率超过70.0%，尤其是在浆液性、子宫内膜样以及未分化癌中期阳性率更高〔3〕。COX-2水平的升高将增加PGs的生成而引起肿瘤血管的生成增多加速，同时还通过血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等的生成，引起肿瘤血管通透性的增加，导致肿瘤组织的局部增生、浸润以及远处转移〔4〕。

卵巢癌的治疗中化疗占据十分重要的地位，但是有部分卵巢癌患者对常规的化疗药物不敏感，甚至产生耐药，严重影响卵巢癌患者化疗的效果以及临床预后。COX-2作为分解花生四烯酸生成各种内源性前列腺素过程中的重要限速酶，在卵巢癌细胞中高表达，其可能在交界性及恶性上皮性卵巢肿瘤的发生发展中起关键作用〔5〕。大约有30.0%的卵巢癌患者在化疗的不同时期对化疗药物产生耐药性，而导致化疗失败，其中COX-2即参与肿瘤的多重耐药性〔6〕。本研究通过使用流式细胞仪检测COX-2水平及NF-κB阳性率后发现，观察组COX-2的平均荧光强度显著低于对照组，且NF-κB的阳性水平显著高于对照组。国外研究表明NF-κB在卵巢癌患者组织中持续表达，参与到卵巢癌的发生、发展以及浸润等过程，尤其与其化疗药物的耐药性具有一定的相关性〔7〕，而阿司匹林能降低NF-κB的表达率，具有潜在的抗癌增敏效果。阿司匹林与顺铂同时使用能降低COC1/DDP细胞生长曲线，缩短细胞生存时间，对顺铂的化疗效应具有增敏作用〔8〕。同时通过3年的随访发现，观察组1、2、3年的生存率分别为95.6%、86.7%和77.8%，均高于对照组同期生存率，虽然观察组长期阿司匹林口服，但本研究使用小剂量的阿司匹林并未明显增加患者治疗期间的不良反应。所以通过本组研究认为，阿司匹林能有效降低COX-2的表达水平，减少卵巢肿瘤组织血管通透性的增加和肿瘤血管的增生;通过降低NF-κB的表达率，降低COC1/DDP细胞生长曲线，达到有效增加肿瘤细胞对顺铂治疗敏感性的作用。

1 钟守琳，周剑涛.释放一氧化氮型阿司匹林防治肿瘤的作用〔J〕.西北药学杂志，2008;23(3):184-5.

2 Kim KY，Seol JY，Jeon GA.The combined treatment of aspirin and radiation induces apoptosis by the regulation of bcl-2 and caspase-3 in human cervical cancer cell〔J〕.Cancer Lett，2003;189(2):157-66.

3 Setiawan VW，Matsuno RK，Lurie G.Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ovarian and endometrial cancer:the Multiethnic Cohort〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2012;21(9):1441-9.

4 Sutcliffe S，Grubblii RL，Platz EA.Non-steroidal anti-inflammatory drug use and the risk of benign prostatic hyperplasia-related outcomes and nocturia in the prostate，lung，colorectal，and ovarian cancer screening trial〔J〕.BJU Int，2012;110(7):1050-9.

5 徐晓辉，申爱荣.COX-2在上皮性卵巢肿瘤的表达及塞来昔布对卵巢癌A-2780细胞株凋亡的影响〔J〕.中国肿瘤外科杂志，2011;3(2):102-5.

6 郭向梅，刘凤玲.环氧化酶2及其抑制剂与卵巢癌相关性的研究〔J〕.实用肿瘤学杂志，2011;25(1):91-5.

7 Bondong S，Kiefel H，Hielscher T.Prognostic significance of L1CAM in ovarian cancer and its role in constitutive NF-κB activation〔J〕.Ann Oncol，2012;23(7):1795-802.

8 王 艳，王 立，王战云.阿司匹林对顺铂抗卵巢癌作用增敏效应的体外实验研究〔J〕.中国现代医学杂志，2006;16(18):2748-54.