重组血管内皮抑素对晚期胃癌患者血清MMP-7和MMP-14的影响

范 强 赵涤非 张福正 (无锡市第四人民医院肿瘤放疗科，江苏 无锡 214062)

晚期胃癌老年患者的预后差，研究表明胃癌患者基质金属蛋白酶(MMP)-7 和 MMP-14 持续升高〔1，2〕，MMP-7 和 MMP-14是MMP家族的重要成员，其最重要的作用是促进细胞外基质成分的降解，对肿瘤进展有重要价值。研究显示MMP-7和MMP-14和血管内皮生长因子(VEGF)的作用相关，即二者可以调节VEGF的表达，促进血管新生〔3〕。新型重组人血管内皮抑素(恩度)具有多靶点发挥抗肿瘤血管生成的作用，延缓和控制肿瘤的进展〔4〕。本实验在常规化疗的基础上加用恩度治疗，关注疗效及对胃癌患者血清中MMP-7和MMP-14的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年1月至2011年4月期间确诊的晚期胃癌患者64例。纳入均符合WHO关于晚期胃癌的诊断标准。排除标准:①合并其他恶性肿瘤的;②患者及家属不配合的。男32例，女32例，年龄55～79(平均66.2)岁。随机分为观察组32例，其中男女各16例，年龄55～78(平均66.0)岁;对照组32例，其中男女各16例，年龄55～79(平均66.4)岁。两组一般临床资料，无明显差别。

1.2 治疗方法 对照组应用常规化疗:奥沙利钠(L-OHP)130 mg/m2，静脉滴注，D1;亚叶酸钙(CF)100 mg/m2，静脉滴注，D1-5;5-Fu 500 mg/m2，静脉滴注，D1-5;每3周重复1次，至少完成4个周期，一般4～6个周期。观察组在上述基础上加用恩度，剂量15 mg，第1～14天连续给药，加入生理盐水500 ml中，静脉滴注6 h，间歇7 d重复，同时给予止吐及辅助治疗，每3周为1个周期。患者均完成2个周期的治疗。

1.3 MMP-7和MMP-14的检测方法 患者均于确诊后(治疗前)及治疗后抽取静脉血10 ml，检测血清中MMP-7和MMP-14的含量，应用酶联免疫吸附实验，操作均由主管技师完成，严格按说明书操作，严格质控。

1.4 疗效评价 近期疗效按WHO实体瘤评价标准进行评价，即分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，以完全缓解+部分缓解定为有效，计算有效率。应用生存分析评价远期疗效。

1.5 统计学处理 应用SAS6.12统计软件进行χ2检验、t检验和生存分析。

2 结果

2.1 两组近期疗效的比较 两组均于治疗2个疗程后进行随访，观察组治疗有效率明显高于对照组(P＜0.05)，见表1。

2.2 两组患者在治疗前后血清中MMP-7和MMP-14的表达比较 两组治疗前血清中MMP-7和MMP-14的表达无统计学差别(P＞0.05)。观察组治疗后血清中MMP-7和MMP-14的表达明显低于对照组(P＜0.01)，见表2。

表1 两组近期疗效的比较(n，n=32)

表2 两组治疗前后血清中MMP-7和MMP-14的表达比较(mg/L，± s，n=32)

表2 两组治疗前后血清中MMP-7和MMP-14的表达比较(mg/L，± s，n=32)

分组 治疗前MMP-7 t值 P 值 MMP-14 t值 P值治疗后MMP-7 t值 P 值 MMP-14 t值 P值观察组 226.13±65.46 1.15 0.112 5 232.32±74.31 1.12 0.298 6 94.76±11.54 11.130.001 5 79.46±24.16 11.230.005 0对照组 222.14±58.41 241.30±84.54 132.75±11.27 110.24±15.27

2.3 两组远期疗效(生存分析)的比较 观察组随访3～36个月，对照组2～36个月，生存分析显示观察组生存期明显长于对照组(χ2=8.76，P=0.011 5)。

3 讨论

胃癌在进展过程中表现出明显的蛋白和基因的变化。而在胃癌进展过程中，细胞外基质必然出现明显的改变，当前观察降解细胞外基质和胶原的重要成分是 MMP〔5〕，MMP-7和MMP-14在正常组织产生较少，但是对维持细胞间的连接和信息传递有重要作用。但是在肿瘤细胞异常增殖后，MMP-7和MMP-14分泌明显增多，对Ⅳ型胶原、明胶和基底膜的降解作用增强，并引起肿瘤细胞沿着受损的基底膜向周围组织生长和浸润，引起肿瘤的侵袭和转移〔6，7〕。恩度是在内皮抑素的结构基础上在母体的N端添加了9个氨基酸残基序列，是血管生成抑制类新生物制品，其作用机制是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的〔8，9〕。

恩度作用机制是多元性的，不仅可以直接抑制肿瘤的生长，还可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，因此疗效肯定。恩度在治疗过程中，对抑制血管新生可能有重要作用，抑制过程中肿瘤组织缺血缺氧，对肿瘤的生长起到了明显的抑制作用。恩度对MMP-7和MMP-14有下调作用，进而延缓或阻断肿瘤的进展〔10〕，可能与对VEGF的抑制作用有关，由于MMP-7和MMP-14与VEGF的协同作用明显，或者说MMP-7和MMP-14均可以促进VEGF的表达，因此，恩度的抑制作用可能通过VEGF为中介蛋白，调节MMP-7和MMP-14的下调。实验也表明恩度的作用可能更广泛，对肿瘤的抑制是多方面的作用，进而控制肿瘤的生长及转移〔11〕。

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