紫草巴布剂基质处方的优化

王文忠， 王玉翠， 郑 平

(天津市食品生物技术重点实验室，天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津300134)

紫草巴布剂处方源于清·顾世澄《疡医大全》紫草膏加减，由紫草，白芷，当归，红花，防风，地黄，没药，乳香组成。具有化腐生肌，解毒止痛之功效，用于疮疡溃破、冻疮、烫伤、烧伤等症［1］。近年来临床报道紫草膏对褥疮等也有较好的疗效［2］。目前该方的剂型主要为软膏剂，用时将其摊涂于纱布上贴在患处。软膏剂为油性敷药，具有不黏创面组织，有利于创面细胞的生长和创面的愈合等优点。但也存在敷药麻烦、对有些部位敷药后患者活动受限及易弄脏衣被等缺点。如将其改制为巴布剂，即可克服紫草软膏剂的不足。巴布剂系凝胶膏剂，是将药物与适宜的亲水性基质混合后，涂布于背衬材料上制成的外用贴剂。巴布剂与传统膏剂相比，具有独特的优势:载药量较大，适合中药用量大的特点;亲水性基质的采用使巴布剂具备较好的皮肤亲和性、贴敷舒适性、重复揭贴性、保湿性、透气性、耐汗性、保洁性、皮肤角质层细胞水化膨胀性、透皮吸收性［3］。巴布剂亲水基质一般由亲水高分子聚合物、增黏剂、保湿剂、填充剂等组成［3］。目前常用的基质材料有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)、聚维酮、聚乙烯醇 (PVA)、卡波姆、明胶、阿拉伯胶、甘油、丙二醇、山梨醇及高岭土等。巴布剂的质量很大程度上取决于基质中材料的种类、用量及配比。本实验重点考察了紫草巴布剂基质的组份、用量和配比。以巴布剂的黏附力和对巴布剂的感官评价为指标，采用单因素试验设计和正交试验设计方法对巴布剂的基质处方进行优化。

1 仪器与试药

1.1 仪器 FA1004型电子天平 (上海精科天平有限公司)，RE-52-05旋转蒸发器 (上海亚荣生化仪器厂)，AS10200A型超声清洗器 (昆山市超声仪器有限公司)，DZ-2BC型真空干燥箱 (天津市泰斯特仪器有限公司)，电热恒温水浴锅 (北京市长风仪器仪表公司)，WD-A药物稳定性检查仪 (天津药典标准仪器厂)，巴布剂斜面滚球测定器 (自制)，巴布剂涂布器 (自制)。

1.2 试药 阿拉伯胶 (分析纯，天津市四通化工厂)，明胶 (天津市化学制剂批发公司)，CMC-Na(化学纯，天津市凯通制剂有限公司)，聚维酮 (美国-ISP公司)，PVA(天津光复精细化工研究所)，聚丙烯酸钠 (分析纯，天津市科密欧化学制剂有限公司)，高岭土 (广州润锋化工有限公司)，1，2-丙二醇 (分析纯，天津市申泰化学制剂有限公司)，甘油 (分析纯，天津市标准科技有限公司)，95%食用乙醇 (天津市津酒集团)，紫草，白芷，红花，当归，防风，地黄，没药，乳香 (天津敬一堂药店购买)。

2 方法与结果

2.1 制剂中间体的制备 称取紫草、白芷、红花、当归、防风、地黄，加入70%的乙醇 (料液比=1∶14)浸泡60 min，回流提取2次，每次120 min，合并提取液。回收乙醇，过滤 (硅藻土助滤)，滤液浓缩至清膏 (相对密度:1.15，60℃)真空干燥得干膏A;将乳香、没药分别粉碎成细粉，混合后加入95%的乙醇适量，充分搅拌，静置，滤过，收集滤液①，在滤渣中加入蒸馏水适量，充分搅拌，滤过，得滤液②，合并①、②，回收乙醇，浓缩至稠膏状(相对密度:1.4，60℃)真空干燥得干膏B;A与B混合，粉碎，过80目筛，备用。

2.2 指标的评测方法

2.2.1 感官评分 采取盲法评分法，以膏体的涂展性、有无气泡、有无拉丝、膏面平整度、光洁细腻度及对膜或皮肤的残留度等为考察标准进行综合评分。评分等级为很好、好、较好、一般、较差、差，其相应得分依次为10、8、6、4、2、0。

2.2.2 黏附力［4］巴布剂为凝胶膏剂，根据《中国药典》2010年版一部规定，凝胶膏剂的黏附力按初黏力的测定方法进行测定，即采用斜坡滚球法测定:取供试品3片，置于倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10 cm及下部15 cm用薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，将不同质量的钢球自斜面顶端自由滚下，根据供试品黏性面能够黏住的钢球质量，评价其黏附力的大小。评分等级为适中、一般、差，其相应得分在10～0之间。

2.2.3 累计失水率［5］将巴布剂置室内15 d以上，计算累计失水率，考察不同的保湿剂对巴布剂保湿性能的影响。累计失水率的计算公式为:累计失水率%=(m1－m2)/m1×100(式中m1为制成后巴布剂的质量，m2为巴布剂在经若干天后失水后的质量)。

2.2.4 赋形性［4］取供试品1片，置37℃、相对湿度64%的恒温恒湿箱中30 min，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60°，放置24 h，观察膏面有无流淌现象。评分按膏面流淌的多、少及无流淌分别评为0、5和10分。

2.3 单因素试验

2.3.1 增黏剂的筛选［5-6］取明胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸钠的4种不同组合体系，以巴布剂的黏附力和感官为评价指标，考察不同组合体系增黏剂对巴布剂的黏性和感官的影响。结果见表1。

巴布剂制备方法［5-10］:称取明胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸钠各适量，加适量水，50℃水浴加热，使其充分溶胀，分别作为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ;称取PVA适量加水浸泡溶胀后置100℃水浴中搅拌均匀，加高岭土，作为Ⅳ;量取甘油和1，2-丙二醇适量，加入CMC-Na和聚维酮，作为Ⅴ;称取药粉 (占基质重量的50%)，为Ⅵ。将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ按表1混合，55℃搅拌炼和30 min，涂布，冷却，盖膜，得巴布剂。

表1 增黏剂对巴布剂的黏性和感官的影响

由表1可知，以明胶+阿拉伯胶组合体系为黏着剂时，制得的巴布剂的黏性和感官较好。

2.3.2 保湿剂的筛选［5］以明胶+阿拉伯胶体系作为黏着剂，以甘油、1，2-丙二醇、甘油+1，2-丙二醇3种保湿剂为影响因素，以巴布剂的累计失水率为评价指标，考察不同保湿剂对巴布剂保湿性能的影响。结果见表2。

表2 保湿剂对巴布剂保湿性能的影响

由表2可知，以甘油+1，2-丙二醇 (1∶1)作为保湿剂，对巴布剂的保湿效果较好。

2.4 正交试验［3］根据单因素试验结果，选择以明胶、阿拉伯胶、PVA、CMC-Na+聚维酮 (1∶1)和甘油+1，2-丙二醇 (1∶1)的用量配比为影响因素，以黏附力和感官为评价指标。采用L16(45)表进行正交试验。巴布剂制法同表1中1号方法。因素水平见表3，试验设计方案见表4。

表3 因素水平

表4 L 16(45)正交试验设计方案及试验结果

表5 综合评分的方差分析

由表4中的R值可知，5个影响因素的大小顺序为B＞A＞C＞D＞E;由表5方差分析结果 (SAS软件计算)可知，因素A、B、C、D的影响均有显著性，即明胶、阿拉伯胶、PVA、CMC-Na+聚维酮 (1∶1)在巴布剂基质中所占比例对巴布剂的质量有影响。结合表4数据，确定A取A2，B取B2，C取C2，D取D4;因素E的影响无显著性，水平可任取。综合考虑，紫草巴布剂最佳基质处方是A2B2C2D4E2。即明胶 ∶阿拉伯胶 ∶PVA∶CMC-Na∶聚维酮 ∶甘油 ∶1，2-丙二醇 =1.0∶1.0∶1.0∶0.4∶0.4∶5.2∶3.92(质量比)，按此比例，加入的药粉量为6.46。

2.5 验证试验 按优选出来的基质处方制备3批紫草巴布剂样品，并对其黏附力、感官和赋形性指标进行评测，见表6。结果表明，制得的巴布剂载药量较大，膏体细腻，涂展性好，膏面平整、光洁，色泽一致，膜或皮肤上无残留，可反复揭贴，贴敷舒适性好，并具有良好的黏附性和保湿性。

表6 验证试验结果

3 讨论

巴布剂质量评价指标有感官、黏附力、赋形性、含膏量、体外药物释放度和透皮吸收率等［3-4］。考虑到紫草巴布剂中的药物为中药提取物药粉，且每片巴布剂中承载的药粉量较大，可能对巴布剂的感官和黏附力产生一定的影响，参考《中国药典》(2010年版)及相关文献，选取了感官、黏附力、赋形性等作为紫草巴布剂质量的评价指标。由于感官为非客观指标，判断时可能会有一定的主观倾向存在，故在评判时采用多人 (3～4人)盲法评分以减少主观意愿，减少误差。本试验未对紫草巴布剂的体外药物释放度和透皮吸收率进行测定，这些还有待进一步研究。

巴布剂是一种外用透皮贴敷制剂，其黏附力和感官是巴布剂质量的关键问题之一。巴布剂基质的组分、用量配比及中药提取物药粉的加入量对巴布剂的黏附力和感官有很大的影响。本研究筛选出紫草巴布剂基质的组分为明胶，阿拉伯胶，PVA，CMC-Na，聚维酮，高岭土，甘油，1，2-丙二醇。经反复试验，确定了巴布剂的制备方法为:将明胶、阿拉伯胶、PVA分别以1∶3、1∶3、1∶15的比例与水混合溶胀，将已溶胀的PVA55℃水浴加热，同时加入高岭土，然后加入已分别溶胀好的阿拉伯胶、明胶，再加入甘油、1，2-丙二醇、CMC-Na和聚维酮，最后加入药粉，此方法搅拌容易，膏体的黏性和弹性较好，软硬适宜。考虑到基质所承载的药粉的量对疗效会有一定的影响，因此在预试验中对巴布剂载药量进行了考察。在保证巴布剂具有适宜的黏附力和感官的情况下尽量加大载药量。试验中发现，当载药量加大至60%和70%时，膏体的黏性过大，膏面有药液渗出，出现透背现象，并随药粉量的加大，渗液和透背现象加重。可能是药粉用量的加大使膏体的内聚力变小所致。当载药量降至50%时，膏体的黏性适中，弹性较好，无渗液和透背现象。在巴布剂的制备过程中对膏体搅拌炼和的速度、时间及温度要控制得当。如搅拌速度过快，会出现膏体气泡多，而且由于剪切力的作用会使膏体的黏性下降［3］。本试验制备紫草巴布剂的搅拌速度为60～70 r/min，温度为55℃，时间为30 min。

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