近年阿尔茨海默病研究策略与国家自然科学基金资助情况分析

朱元贵曹河圻靳慧娟董尔丹

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是1906年德国医生阿尔茨海默首次提出的表现为认知和记忆功能不断恶化的慢性神经退行性疾病[1]。如今全球范围内约有3500万AD患者，随着人口老龄化的进展，其发病率呈上升趋势。研究显示，年龄每增加5岁，AD的患病率就增加1倍，2050年全球AD人数将达到1亿[2]。据2011年世界卫生组织估计，全球AD患者的相关费用占60岁以上人口疾病总支出的11.2%[3]。研究AD的发病机制、早期诊断及防治措施已成为当前急需解决的科学和社会问题。目前我国60岁以上人口有1.2亿，痴呆患病率为3～8%，其中60%以上为AD，随着人口老龄化的进一步加剧，50年后AD人数将达到2000万[4]。我国是人口大国，目前尚无AD的卫生经济学统计数字，由AD所造成的经济损失不可低估，加强基金资助AD的研究具有重要的意义。

本文分析了近年来欧盟、美国国立老化研究所（National Institute on Aging，NIA）和我国对AD研究的政策和建议，以及2001～2012年国家自然科学基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）对AD的资助情况，展示我国AD研究在科学基金资助下的研究成果和发展前景。

1 近年AD研究策略和建议

1.1 欧盟和美国对AD研究的资助策略和建议 欧盟成员国及欧盟委员会早在几年前就开始在与人口老龄化相关的神经退行性疾病方面投入大量的人力和财力。在其第六个研究框架计划执行期间（2002～2006年），欧盟资助过25个痴呆研究项目，资金达1.11亿欧元，其中三分之一专门用于AD的研究。第七个研究框架计划（2007～2013年）增强了这方面的支持力度，特别是2008～2009年度用于脑研究项目的资金中，有三分之一用于神经退行性疾病的研究。2012年2月7日，欧盟神经退行性疾病研究联合项目（EU Joint Programme-Neurodegenerative Disease Research，JPND）启动，欧洲25个国家参与JPND，这是欧盟范围内首个旨在应对AD等神经退行性疾病巨大挑战的联合行动计划。JPND的优先研究领域包括：①神经退行性疾病的病因研究；②疾病发生机制和动物模型研究；③探索疾病定义和诊断；④开发治疗方法；⑤开发新疗法、新的预防和干预策略；⑥改善医疗保健和社会福利。

美国国家老化研究所和阿尔茨海默病学会于2011年4月发表了对1984版美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所——老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）诊断标准的修订版。新版诊断标准提出生物标记物在诊断AD中的应用，并增加临床前期AD诊断标准和AD所致轻度认知功能障碍的诊断标准，使我们对AD从无症状的临床前阶段到重度AD阶段的整个发展进程有了一个全景的认识，对AD的临床试验也提供了新的空间。2012年5月NIA举行了2012年AD研究高峰论坛，会议提出了以下研究建议：①应针对AD的生物学机制和治疗靶点开展更多的跨学科研究；②鼓励科研部门、药厂、医疗机构合作，进行新药的临床前期研究；③扩大流行病学研究的范围，以利于确定AD个体化的诊断、治疗及疗效评估的指标；④建立生物样本共享公共数据库；⑤对非药物介入进行更多的研究，如生活方式、环境、行为等有利于防止或延缓疾病进程的措施；⑥加强AD相关的研究机构、医院、药厂、社会团体之间的交流与合作。

1.2 NSFC近年加大支持AD研究的举措 神经退行性疾病特别是AD的研究，是一个全球性的课题，需要通过全球共同努力，阐明其发病机制，最终提高诊断和治疗水平。AD研究一直是NSFC资助的重点研究领域，NSFC近年从各个方面逐年加大对AD研究的资助。2011年立项的十二五重大研究计划——“情感和记忆的神经环路基础”，其资助范围包括研究轻度认知功能障碍、老年性痴呆等在内的常见重大神经精神疾病的神经环路机制，资助总金额2011年度为4000万元，2012年度为4800万元，2013年度还将继续增长。近年来，NSFC还针对AD的研究资助了多项国际合作课题。2011年NSFC与加拿大卫生研究院（Canadian Institutes of Health Research，CIHR）共同立项资助“老年痴呆症及相关病症”合作研究项目，研究方向包括疾病模型、生物标记物及脑成像、遗传及表观遗传、药物开发、血管性痴呆和临床研究等，资助强度为中方300万元/项，加方100万加元/项。每年中－美、中－法等神经科学领域的合作研究项目中均重点资助AD相关的研究。此外，NSFC资助AD相关的国际会议在华召开，例如2012年7月在北京举办的阿尔茨海默病国际研讨会，以及2012年9月在武汉举办的“2012国际神经疾病会议：从分子生物学到临床治疗”等。

2 NSFC对AD研究资助情况分析

2.1 NSFC对AD研究的资助逐年增长 近十年来，NSFC已逐渐加大对AD相关研究的资助。从2001年NSFC资助第一个AD研究项目到2012年，共有387项AD研究项目获得资助，其中面上项目249项，青年基金项目133项，重点项目5项，合计资助金额12997.5万元。项目总数和资助总金额，总体呈增加趋势。2001～2008年呈稳步增长态势，2009年后获得资助的项目总数和资助资金有了更为明显的增加。见图1和图2。

2.2 NSFC对AD研究资助领域分析就2001～2012年NSFC对AD研究资助领域进行分析，发现有关发病机制和治疗的研究占NSFC资助的大部分，而AD诊断相关的研究虽然比例较小，但无论是项目数还是所占比例均呈逐年上升趋势，提示AD的早期诊断越来越受到研究者的关注。尤其是影像学研究方面，近年来共有22项项目获得资助，其中重点项目1项，青年基金4项，面上项目17项，合计资助金额853万元。2009～2012年间影像学研究的资助总数和金额增加尤为明显，共资助12项，资助金额达432万元。见图3和图4。

近十年来，NSFC资助的AD研究涵盖了国内外研究的各个方面，围绕AD的发病机制、诊断和防治，采用了许多新的研究方法，如分子遗传学、细胞工程、影像学等，已经取得了重要的进步。在NSFC资助下，我国科学家取得了很多重要的研究成果，例如张云武等[5]鉴定出一个新基因家族——Rps23rg，发现其家族蛋白成员的过度表达能同时抑制Aβ的产生和tau蛋白磷酸化。孙秀莲课题组[6-7]从分子、细胞及动物水平将脑血管因素与AD联系起来，发现大脑低氧可以通过上调β-蛋白裂解酶BACE1的表达，加速小鼠AD的发生。

图1 近10年NSFC对AD资助项目数量变化趋势

图2 近10年NSFC对AD资助金额变化趋势

图3 近10年NSFC对AD资助各领域项目数分析

图4 近10年NSFC对AD资助各领域比例分析

3 总结与展望

JPND和NIA重视各个科学计划之间的衔接、协调、资源共享，以及不同学科间的交叉、渗透和综合，强调AD早期诊断、联合治疗的重要性，并提出需要对无AD症状的高危人群进行干预治疗的新观点。研究发现AD患者早在发生认知障碍前10～20年，大脑功能已开始出现改变，感觉和运动功能的异常可先于记忆改变出现。因此，AD治疗的真正希望在于早期识别和干预。这就迫切需要开发更先进的诊断技术，以期在疾病早期阶段发现这些变化，利于进行高危人群的诊断和早期治疗。此外，AD是多种易感基因与环境因素相互作用的一种疾病，单一药物往往难以达到良好的治疗效果，因此需根据不同病因和发病阶段，采取不同的治疗方案。

综上，建议要进一步加强针对AD的预防、早期诊断和治疗新方法的基础和应用基础研究的资助，鼓励国际合作，支持具有自主创新性、原创性研究意识的课题组开展深入研究与探索。此外，鼓励基础与临床结合，鼓励临床医生基于AD的临床现状提出临床问题，并与基础领域的科学家共同凝练科学问题，再借助先进的研究技术与平台，充分开展合作与交流，共同揭示AD的发病机制。

[1]Alzheimer A,Stelzmann RA,Schnitzlein HN,et al.An english translation of alzheimer's 1907 paper,"uber eine eigenartige erkankung der hirnrinde"[J].Clin Anat,1995,8(6):429－431.

[2]Ballard C,Gauthier S,Corbett A,et al.Alzheimer's disease[J].Lancet,2011,377(9770):1019－1031.

[3]Golde TE,Schneider LS,Koo EH.Anti－abeta therapeutics in alzheimer's disease:The need for a paradigm shift[J].Neuron,2011,69(2):203－213.

[4]Zhang ZX,Zahner GE,Roman GC,et al.Dementia subtypes in china:Prevalence in beijing,xian,shanghai,and chengdu[J].Arch Neurol,2005,62(3):447－453.

[5]Zhang YW,Liu S,Zhang X,et al.A functional mouse retroposed gene rps23r1 reduces alzheimer's beta－amyloid levels and tau phosphorylation[J].Neuron,2009,64(3):328－340.

[6]Lu M,Zheng L,Han B,et al.Rest regulates dyrk1a transcription in a negative feedback loop[J].J Biol Chem,2011,286(12):10755－10763.

[7]Sun X,Wu Y,Chen B,et al.Regulator of calcineurin 1(rcan1)facilitates neuronal apoptosis through caspase－3 activation[J].J Biol Chem,2011,286(11):9049－9062.