丙种球蛋白对手足口病患者血循环中炎症细胞因子水平的影响*

程红球， 黄彩华， 刘卫东， 姚展成， 于桂琴

(汕头大学医学院第二附属医院感染科，广东汕头515041)

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是一种儿童常见的传染病，由柯萨奇病毒A16型等多种肠道病毒感染引发，也可由A5、A10及肠道病毒71型引起。本病多发生于5岁以下儿童，可引起发热和手心、足底、口腔等部位皮疹、溃疡。近几年由肠道病毒71型在亚太地区引起广泛流行，病情较重，死亡率高［1］，目前尚缺乏特效的抗病毒药物治疗。全身炎症反应综合征是手足口病重要的发病机制，此为应用免疫疗法治疗手足口病提供了理论依据［2］。我们采用静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)联合抗病毒等综合治疗，取得较好的效果。

材料和方法

1 诊断及纳入标准

纳入符合中华人民共和国卫生部《手足口病诊疗指南(2010版)》的早期重症病例。入选标准有以下2项或以上者:(1)符合小儿手足口病的诊断标准［3］;(2)年龄在5岁以下，近3 d内持续高热不退;(3)精神差、呕吐、易惊、肢体抖动、无力;(4)呼吸、心率增快;(5)出冷汗、末梢循环不良;(6)高血压;(7)外周血白细胞计数明显增高;(8)高血糖。

2 研究对象

64例手足口病患儿均为我院2010年4月～2010年10月住院患儿，男性31例，女性33例，年龄为8个月～7岁，年龄＜1岁8例，1～3岁39例，3～5岁12例，5～7岁5例。采用随机法分为2组:IVIG+病毒唑治疗组32例，其中男性16例，女性16例，平均年龄3.3岁;病毒唑治疗组32例，其中男性16例，女性16例，平均年龄3.4岁。临床表现为:急性发热，流涎，口痛或拒食，口腔内散在小疱疹或溃疡，位于舌、颊黏膜、腭、牙龈等处，手足、臀部皮肤见小疱疹数个，舌质红，苔白或白厚或黄厚，脉浮或数。2组在年龄、性别、病程、病情分布等方面无显著差异，具有可比性。正常儿童对照组组32例，均为小儿体检中心经健康体检合格的正常人，无心、肝、肺、肾等重要脏器疾患，肝肾功能检验正常。

3 治疗方法及实验室检查

各组病例均给予常规护理退热等处理，营养及支持治疗，维持水电解质及酸碱平衡，少数病例疑有合并细菌感染者给予抗生素适当抗炎治疗，出现并发症者按相应治疗原则对症处理，分别观察治疗效果。病毒唑治疗组采用病毒唑10～15 mg·kg－1·d－1加入5%葡萄糖静脉滴注，IVIG+病毒唑组在病毒唑治疗组的基础上加用IVIG 500 mg·kg－1·d－1，连续应用3 d;所有病例在入院时和治疗3 d后采静脉血2 mL送检，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平的检测采用酶联免疫吸附实验(ELISA)法。试剂盒由深圳晶美生物工程公司提供，操作按说明书。治愈的标准:48 h内体温正常，全身症状及体征消失，皮疹消退。

4 统计学处理

应用SPSS 13.0软件处理数据，计量资料用均数±标准差(mean±SD)表示，均数比较采用t检验或单因素方差分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1 治疗前各组TNF-α、CRP和IL-6水平

两治疗组早期重症手足口病患儿治疗前体内TNF-α、CRP和IL-6水平明显高于正常儿童，差异有统计学意义(均P＜0.01)，两治疗组之间无显著差异(均 P ＞0.05)，见表1。

表1 治疗前各组血清TNF-α、CRP和IL-6水平Table 1.The levels of TNF-α，CRP and IL-6 in serum of different groups before treatment(mean±SD.n=32)

2 治疗后IVIG+病毒唑组与病毒唑治疗组患儿体内 TNF-α、CRP 和IL-6水平

治疗3 d后，IVIG+病毒唑治疗组患儿体内TNF-α、CRP和IL-6水平明显低于病毒唑治疗组，经比较有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)，见表2。

表2 治疗后IVIG+病毒唑治疗组与病毒唑治疗组患儿血清 TNF-α、CRP 和 IL-6水平Table 2.The levels of TNF-α，CRP and IL-6 in serum of IVIG plus ribavirin-treated patients and ribavirin-treated patients after treatment(mean±SD.n=32)

讨 论

手足口病多系肠道病毒感染引发。肠道病毒属于RNA病毒。今年在我国流行的主要为肠道病毒71型，主要通过密切接触或空气飞沫传播。本类病毒呈散发或引起局部流行或大流行，今年在我国安徽阜阳首先引起爆发，其后在南部等省也引起局部流行。台湾1998～2000年2次爆发HFMD流行，发病人数为100 000例，死亡78例［3］。手足口病重症死亡的主要原因为中枢神经系统损伤引发的呼吸循环衰竭，应用大剂量激素及IVIG进行冲击治疗，配合积极的降颅内压及脱水治疗，可有效控制中枢神经系统炎症的形成及损伤［4］。IVIG是从大量健康供体混合血浆中提取出的，IgG占95.0% ～99.5%，静脉注射后，能迅速提高患儿IgG水平，主要通过细胞免疫和体液免疫发挥抗感染作用:(1)含有多种抗病毒和抗细菌的特异性抗体，可以结合及中和病毒和细菌及其毒素;(2)IgG的分子结构有Fab段可与病毒和细菌结合，其Fc段可与巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞表面Fc受体结合，发挥巨噬细胞的吞噬作用和细胞毒功能，溶解和清除病原微生物;(3)IgG可抑制补体介导的炎症反应，调节炎症细胞因子水平，显著降低TNF-α和 IL-1等［5-6］。故IVIG能增强身体抵抗病毒的能力，使手足口病病程缩短，减少并发症发生，促进康复。

根据我们的临床经验，加用IVIG治疗儿童手足口病，可明显缩短病程，减轻全身多器官功能障碍的发生率。本研究结果表明，手足口病组患儿比正常儿童组体内TNF-α、CRP和IL-6水平明显升高，表明病毒可能在机体内引起严重的应激和全身炎症反应。这些细胞因子活化后激活其它效应细胞，促进其它炎症因子释放，通过连锁反应及放大效应即瀑布级联效应引起全身炎症反应综合征，临床表现为多脏器功能障碍综合征［7］。治疗后IVIG+病毒唑组比病毒唑组儿童体内TNF-α、CRP和IL-6水平下降明显，表明丙种球蛋白可抑制补体介导的炎症反应，调节炎性细胞因子水平，显著降低 TNF-α、CRP和IL-6等，也可能是丙种球蛋白治疗手足口病的机制之一。

［1］ McMinn PC.An overview of the evolution of enterovirus 71 and its clinical and public health significance［J］.FEMS Microbiol Rev，2002，26(1):91-107.

［2］ 李秀勇，韩明锋，冉献贵，等.57例重症手足口病临床特点及救治分析［J］.安徽医学，2008，29(5):592-593.

［3］ 中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南(2010年版)［EB/OL］.http:∥www.moh.gov.cn.

［4］ Ho M.Enterovirus 71:the virus，its infections and outbreaks［J］.J Microbiol Immunol Infect，2000，33(4):205-216.

［5］ 赵晓东，周 娟.静脉注射免疫球蛋白的免疫调节作用机制［J］.实用儿科临床杂志，2009，24(9):641-643.

［6］ 董宗祈.静脉内免疫球蛋白在儿科感染性疾病中的应用［J］.中国全科医学，2009，12(2B):267-269.

［7］ 金伯泉.医学免疫学［M］.第5版.北京:人民卫生出版社，2008:65.