血必净治疗脓毒症患者临床疗效观察

沈洪丽 韩 玉 苗晓云 回 志 代庆春 张晓卫

(沧州市中心医院重症医学科，沧州，061001)

脓毒症(sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合 征 (systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)，临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。虽然脓毒症是由感染引起，但是一旦发生后，其发生发展遵循其自身的病理过程和规律，故从本质上讲脓毒症是机体对感染性因素的反应，进一步发展可导致脓毒性休克和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率高达 50% ～60%［1］。中医对于脓毒症病因的理解不外乎内因(正气不足)和外因(邪毒入侵)共同作用的结果，病机是正虚毒损，毒热、瘀血、痰浊瘀滞脉络，气机逆乱，脏腑功能失调。王今达以“三证三法”为研究突破口，即热毒证应用清热解毒法，血证应用活血化瘀法，急性虚证则采用扶正固本法治疗脓毒症取得了显著效果。现代医学研究表明，人体感染严重时炎症因子TNF－α、IL－8和CRP浓度升高且与脓毒症患者严重程度呈正相关。本研究在应用中药制剂血必净治疗脓毒症，分别于治疗前后检测患者血清中TNF－α和IL－8及CRP的浓度与预后的影响，探讨血必净对脓毒症的抗炎治疗效果与作用机制。

1 资料与方法

1.1 资料 所选病例均为2007年9月至2009年3月沧州市中心医院ICU收治患者，56例患者均符合2001年美国胸科医师学会/危重病医学学会(ACCP/SCCM)联席会议委员会明确的脓毒症诊断标准［2］。原发疾病重症肺炎16例、阑尾炎穿孔4例、胃穿孔7例、胃食管弓下吻合口瘘2例、肠破裂腹腔感染9例、子宫破裂盆腔感染1例、泌尿系感染3例、导管感染2例、多发伤12例患者。剔除病例中6例治疗过程中因经济原因放弃治疗出院;10例7d内死亡，其中对照组7例，血必净组3例。最后，对纳入研究后存活超过7d者进行统计分析。40例符合上述标准，其中男性29例，女性11例。随机分为2组。对照组和血必净组，每组患者20例。2组患者在男女比例、年龄、急性生理及慢性健康评分(APACHE－Ⅱ)差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 血必净组和对照组性别，年龄，APACHE－Ⅱ，死亡人数和住ICU时间比较

1.2 治疗方法 对照组按照2008年脓毒症治疗指南进行治疗;血必净组在指南基础上加用血必净100mL+0.9%氯化钠100mL静点，2次/d。

1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗3d、7d采静脉血3mL离心后取上清，－80℃冰箱保存，酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测TNF－α和IL－8，试剂盒由美国RapidBio Lab公司提供，免疫比浊法检测CRP CRP(正常值为＜10mg/L)。另选20名献血员采血进行TNF－α(均值为3.95±2.87)和 IL－8(均值为9.69±2.33)检测，检测结果设为参考值。

1.4 统计学方法 用SPSS11.5 for Windows统计分析软件进行统计学分析。数据用均数±标准差表示，用完全单因素方差分析，独立样本t检验以及卡方检验进行比较，P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01认为统计学上有非常显著差异。

表2 血必净组和对照组CRP，TNF－α，IL－8浓度比较(s，mg/L，pg/mL)

表2 血必净组和对照组CRP，TNF－α，IL－8浓度比较(s，mg/L，pg/mL)

注:与对照组比较，*P＜0.05;与对照组比较，＊＊P＜0.01。

对照组 血必净组 P值154.79±34.05 160.11±36.75 0.598 CRP 三天 124.82±42.53 93.58±29.61* 0.003七天 95.71±28.08 60.12±16.41* 0.001治疗前 198.17±59.36 182.21±62.49 0.350 TNF－α 三天 160.73±52.79 117.83±58.96* 0.013七天 106.72±47.11 66.65±37.58* 0.020治疗前 803.44±111.51 852.82±139.39 0.223 IL－8 三天 691.36±92.34 543.88±178.86* 0.000七天 465.34±115.77 315.69±107.83＊＊治疗前0.000

2 结果

2组在治疗前检测炎症因子 TNF－α、IL－8和CRP浓度均升高，治疗后下降，血必净组下降明显，与对照组相比具有统计学意义(见表2)。体温、白细胞计数治疗后均明显下降，但2组间比较无统计学意义(见表3)。28天病死率及住ICU时间血必净组较对照组下降(见表1)。

表3 血必净组和对照组白细胞，体温比较(s，×109/L，℃)

表3 血必净组和对照组白细胞，体温比较(s，×109/L，℃)

注:与治疗前比较，*P＜0.05。

对照组 血必净组 P值13.82±6.73 13.17±4.30 0.637白细胞 三天 12.48±5.44 10.11±2.80 0.086七天 9.49±2.37* 7.36±2.16* 0.121治疗前 38.97±0.61 38.95±0.70体温 三天 38.71±0.33 38.49±0.71七天 37.48±0.94* 37.32±0.83治疗前*

3 讨论

脓毒症病理生理机制复杂，近年来，随着对脓毒症发病机制研究的不断深入，人们认识到炎症、凝血与纤溶失衡以及内皮细胞损伤共同构成的内环境紊乱病情变化和造成脓毒性休克、MODS的根本原因［3］。中医学对于脓毒症认识早有记载，东汉末年张仲景所著《伤寒论》说明伤寒在初始阶段为我们现代医学所说的脓毒症，而三阴证则已涉及正气的损伤，脏腑功能受损，疾病进一步加重，进入重度脓毒症阶段，甚至是脓毒症休克，MODS。明清时期，以叶天士所论的卫气营血作为疾病发展的四个渐次深入的阶段，进一步加深了中医对脓毒症的认识，补充了伤寒论的不足，进一步作补充的是吴鞠通的三焦辨证，在卫气营血辨证及三焦辨证所指中后期证型均已不是单纯感染的病变表现，而是感染所致脓毒症而出现内环境紊乱、脏器功能受损等所致。现代医学认为人体对严重感染的免疫反应主要通过初期的炎症反应及之后的代偿性抗炎反应，如促炎反应和抗炎反应保持平衡，则内环境的稳定得以维持，不会引起多脏器功能障碍综合征(MODS)，当促炎反应占优势时，即表现为“免疫亢进”或全身性炎症反应综合征(SIRS)，使机体对外来的打击反应过于强烈，而损伤自身细胞，导致MODS［4］。相反抗炎反应占优势时，则表现为“免疫麻痹”或CARS，使机体对外来打击反应低下，对感染更为易感，从而加剧脓毒症和MODS［5］。

TNF－α由单核巨噬细胞和内皮细胞产生，在创伤、感染、休克等应激打击下可大量释放，且被认为是炎症反应中最重要启动因子，它可以促进中性粒细胞聚集，活化凝血因子，并进一步促进IL－1、IL－6、IL－8、氧自由基等介质的释放［6］，这些炎性细胞因子可造成机体损害，引起SIRS、MODS。IL－8是细胞趋化因子家族中的主要组成成分，是许多炎性疾病的重要介质，与炎症过程中中性粒细胞和T淋巴细胞的聚集和活化有关，参与炎症反应和免疫调节。IL－8可诱导中性粒细胞形态改变、趋化，使细胞内Ca2+浓度一过性升高，促进其脱颗粒，溶酶体酶释放，黏附蛋白上调，生物活性脂质形成和呼吸爆发［7］。CRP是肝脏在细胞因子IL－6作用下合成的非特异性急性时相蛋白，正常人血中浓度一般＜10mg/L，在正常情况下以微量形式存在健康人血液中，当机体处于感染状态时，CRP的改变远早于体温，外周血白细胞计数的改变，而在重症感染患者中，由于炎症反应剧烈使病情不断加重，或临床干预措施尚未能有效阻止炎症发展，CRP值仍可持续升高，且同重症患者器官衰竭数和病死率相关［8］。

虽然近年来采用了一些新的治疗方法，包括降阶梯使用抗生素、早期目标导向性治疗、活化蛋白C的应用、强化血糖控制、肾上腺皮质激素替代治疗、小潮气量机械通气及肺复张等措施应用，但严重脓毒症患者病死率仍居高不下，中西医结合方法对此有独特疗效［9］。

血必净注射液是活血化瘀重要代表药，是赤芍、川芎、丹参、红花、当归等活血化瘀药提取物。临床研究表明，血必净注射液能够明显缩短发热、腹胀、恶心、呕吐、腹痛等症状的持续时间，并且在降低体温、改善呼吸急促方面有优势［10－11］。动物实验表明，血必净注射液对MODS大鼠的组织器官和内皮细胞损伤具有明显的保护作用，能降低丙氨酸转移酶、天冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酐及肌酸激酶同工酶，改善凝血功能，增加血小板，抑制炎症介质，调节免疫细胞［12－13］。也有报道血必净注射液能改善脓毒症患者的预后，降低病死率［14－16］。临床上，血必净大量用于治疗急性危重病，比如由于细菌感染引起的全身炎症反应综合征(即脓毒症)，MODS等，经过大量临床实践，疗效满意［17］。

本结果表明脓毒症患者，TNF－α、IL－8、CRP等促炎因子明显高表达，2组治疗前比较无统计学意义。在治疗3天后下降，尤以7天后下降明显，且血必净组相对于对照组比较下降明显，有统计学意义。体温、白细胞随治疗好转有所下降，但与TNF－α、IL－8、CRP比较下降不明显。应用血必净组在28天病死率(血必净组为25%，对照组为35%)及总的住ICU时间上(见表1)比较均较对照组下降，但无统计学意义。由此推测，血必净注射液治疗作用可能与以下因素相关:1)保护血管内皮细胞，使得已受损的组织器官得到修复。2)抑制过度表达的炎症反应，使促炎和抗炎反应趋向平衡，重建机体免疫功能的内稳态。3)作为活血化瘀的中药制剂代表药物，改善微循环障碍及患者的凝血功能。4)早期应用抑制细胞因子释放，阻止对组织器官进一步损伤，避免MODS的发生，从而改善预后，降低28天病死率及总的住ICU时间，降低住院费用。总之，血必净注射液作用机制复杂，充分体现了中药多层次、多环节、多靶点的作用特点，有待进一步实验研究证实。

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