益智的化学成分与药理作用研究进展

张俊清 ，王 勇，陈 峰，李海龙，谭银丰，李永辉

1海南医学院药学院;2海南省热带药用植物研究开发重点实验室，海口 571199

益智为姜科山姜属植物益智Alpinia oxyphylla Miq.的成熟干燥果实。在我国，主要分布于海南、广东、广西等省区。自古以来，益智仁就是中医临床常用药材。益智仁性温，味辛，入脾胃经，有温脾止泻，摄唾涎，暖肾，固精缩尿的功效，用于脾寒泻泄，腹中冷痛，口多唾涎，肾虚遗尿，小便频数，遗精白浊［1］。我国历代中医药学家积累了丰富的关于益智仁的临床用药经验，而运用现代的化学和药理学手段研究益智仁则始于上个世纪二十年代的日本。近年来，我国药学工作者也对其进行了较为系统的研究，取得了很多新的进展。本文对近年来国内外学者从益智仁中分离得到的化学成分及主要药理作用进行综述，为其进一步研究和应用提供参考。

1 化学成分

迄今为止，已从益智中分离出了多种化学成分，主要有二芳基庚烷类、黄酮类、倍半萜类、甾醇及其苷类成分。

1.1 二芳庚烷类化合物

目前，从益智中分离得到的二芳基庚烷类化合物共 4 个:益智酮甲(yakuchinone A)(1)［2］、益智酮乙(yakuchinone B)(2)［2］、益智醇(oxyphyllacinol)(3)［3］、益智新醇(neonootkatol)(4)［2］，其结构式如图1所示。

图1 益智仁中的二芳基庚烷类化合物的化学结构Fig.1 Chemical structures of diarylheptanoids in A.oxyphylla

1.2 黄酮类化合物

目前从益智中分离得到的黄酮类化合物主要为黄酮类和黄酮醇类化合物。

1.2.1 黄酮类

罗秀珍等人［3］从益智乙醇提取物的氯仿萃取部位分离得到的黄酮类化合物有白杨素(chrysin)(5)、杨芽黄素(tectochrysin)(6)。

1.2.2 黄酮醇类

Morikawa T从益智80%丙酮水提物乙酸乙酯部位中分离得到黄酮醇类化合物伊砂黄素(izalpinin)(7)［4］，岳洋从益智乙醇提取物的乙酸乙酯部位分离得到山萘酚-4'-O-甲醚(kaemperol-4'-methyl mester)(8)［5］。

黄酮类化合物的结构式如图2所示。

图2 益智仁中的黄酮类化合物的化学结构Fig.2 Chemical structures of flavonoids in A.oxyphylla

1.3 萜类化合物

1.3.1 单萜和二萜

徐俊驹等从益智70%丙酮水提取物乙酸乙酯部位分离得到1个薄荷醇类单萜化合物:(1R，2R)-p-menth-3-ene-1，2-diol(9)［6］，Morikawa T 从益智80%丙酮水提物乙酸乙酯部位中分离出1个半日花烷型二萜类成分为(E)-labda-8(17)，12-diene-15，16-dial(10)［4］，结构式如图 3 所示。

图3 益智仁中的单萜和二萜类化合物的化学结构Fig.3 Chemical structures of monoterpene and diterpene in A.oxyphylla

1.3.2 倍半萜

1.3.2.1 桉叶烷型倍半萜

图4 益智仁中的桉叶烷型倍半萜化合物的化学结构Fig.4 Chemical structures of eudesmane-type sesquiterpenes in A.oxyphylla

目前从益智中共分离得到26个桉叶烷型倍半萜(含少量降倍半萜和裂环倍半萜)，分别为oxyphyllol A(11)、selin-11-en-4α-ol(12)［4］、(± )1β，4β-dihydroxy-eudesmane-11-ene(13)、teucrenone(14)、7-epi-teucrenone(15)［7］、isocyperol(16)［4］、oxyphyllanene E(17)［7］、oxyphyllol E(18)［8］、(4aS，7S，8R)-8-hydroxy-1，4a-dimethyl-7-(prop-1-en-2-yl)-4，4a，5，6，7，8-hexahydronaphthalen-2(3H)-one(19)、(4aS，7S)-7-hydroxy-1，4a-dimethyl-7-(prop-1-en-2-yl)-4，4a5，6，7，8-hexahydronaphthalen-2(3H)-one(20)、ligucyperonol(21)［7］、11α-hydroxyl-3-oxo-4(5)，6(7)-diene-eudesman-12-ol(22)、11β-hydroxyl-3-oxo-4(5)，6(7)-diene-eudesman-12-ol(23)［9］、7α(H)、10β-eudesm-4-en-3-one-11，12-diol(24)、oxyphyllanene F(25)、oxyphyllanene G(26)、oxyphyllanene D(27)［7］、oxyphyllol D(28)［8］，6 个降桉叶烷型倍半萜 oxyphyllanene C(29)［7］、oxyphyllenone A(30)、oxyphyllenone B(31)［4，10］、teuhetenone A(32)、oxyphyllanene A(33)、oxyphyllanene B(34)［7］及 2 个 4，5-裂环倍半萜:oxyphyllone A(35)、oxyphyllone B(36)［11］。化合物 11 ～36 的结构式如图4所示。

1.3.2.2 朱栾烷型倍半萜

共 8个，分别为 valencene(37)、nootkatone(38)、nootkatol(39)［3］、epinootkatol(40)［8］、oxyphyllol B(41)、oxyphyllol C(42)、(1R，4aR，7R，8aR)-1，4a，8a-trimethyl-7-(prop-1-en-2-yl)-decahydronaphthalen-1-ol)(43)［4］和 11S-nootkatone-11，12-diol(44)［9］，化合物 37 ～44 的结构式如图 5 所示。

图5 益智仁中的桉叶烷型倍半萜化合物的化学结构Fig.5 Chemical structures of valencane-type sesquiterpenes in A.oxyphylla

1.3.2.3 杜松烷型倍半萜

共9个，主要为14-降杜松烷倍半萜，分别为oxyphyllenodiol A(45)、oxyphyllenodiol B(46)［10］、oxyphyllone C(47)、oxyphyllone D(48)［6］、oxyphyllone E(49)［12］、oxyphyllenotriol A(50)、oxyphyllone G(51)［8］及 裂 环 降 杜 松 烷 倍 半 萜:oxyphyllone F(52)［12］、oxyphenol A(53)［9］。化合物 45 ～ 53 的结构式如图6所示。

1.3.2.4 愈创木烷型倍半萜

共3个，主要为裂环降倍半萜，分别为:(+)-mandassidion(54)［6］、mandassion A(55)和 mandassion B(56)［9］，其化学结构式如图7所示。

1.3.2.5 葎草烯型倍半萜

共 2 个，分别为(9E)-humulene-2，3;6，7-diepoxide(57)和3(12)，7(13)，9(E)-humula-triene-2，6-diol(58)［13］，其结构式如图 8 所示。

图8 益智仁中的葎草烯型倍半萜化合物的化学结构Fig.8 Chemical structures of humulene-type sesquiterpenes in A.oxyphylla

1.3.2.6 刺参酮型倍半萜

共 2 个，分别为(-)-oplopanone(59)［12］和 oplopanone(60)［14］，其化学结构式如图 9 所示。

图9 益智仁中的刺参酮型倍半萜化合物的化学结构Fig.9 Chemical structures of oplopanone-type sesquiterpenes in A.oxyphylla

1.4 甾体及其苷类化合物

从益智中分离得到的甾体类化合物主要有β-谷甾醇(β-sitosterol)，胡萝卜苷(daucosterol)［2］，豆甾醇(stigmasterol)，β-谷甾醇棕榈酸酯(β-sitosteryl palmitate)［15］，胡萝卜苷棕榈酸酯(daucosterol palmitate)［14］。

1.5 挥发油和脂肪酸类化合物

采用GC-MS分析益智水蒸气提取和超临界萃取挥发油，主要为萜类及其含氧衍生物，其中含量较高的成分有香橙烯(valencene，37)、圆柚酮(nootkatone，38)［16-18］、α-panasinsene［16，17］、intermedeol［16］、姜酮(zingiberone)、油酸(oleic acid)、桉油精(eucalyptol)［17］、对-聚伞花烃(p-cymene)、芳樟醇(linalool)和桃金娘醛(mystenal)［18］等。

Morikawa T从益智80%丙酮水提物中分离得到5种脂肪酸混合物，并用GC-MS鉴定为棕榈油酸(palmitoleic acid)，油酸(oleic acid)，亚油酸(linoleic acid)，亚麻酸(linolenic acid)，木焦油酸(二十四烷酸)(lignoceric acid)［4］;邸磊从益智80%乙醇提取物的乙酸乙酯部位分离得到一种脂肪酸:棕榈酸(十六烷酸)(palmitic acid)［15］;罗秀珍从益智醇提物CHCl3萃取物中分离得到白色团状固体，经EIMS鉴定为二十二碳酸、二十三碳酸、二十四碳酸、二十五碳酸、二十六碳酸的混合物［3］。

1.6 其他成分

从益智中分离出来的其他类化合物有原儿茶酸(protocatechuic acid，61)［15］、异香草醛(isovanillin，62)［13］、细辛醚(asarone，63)［19］、(2E，4E)-6-羟基-2，6-二甲基-2，4-庚二烯醛(64)［13］和 4-methoxy-1，2-dihydrocyclobutabenzene(65)［15］等，其结构式如图 10所示。

图10 益智仁中其他化学成分Fig.10 Chemical structures of other constituents in A.oxyphylla

2 药理作用

益智的传统功效为温脾止泻摄唾，暖肾固精缩尿，而现代药理学研究表明，益智的药理作用远不仅如此，还具有抗癌、强心、舒张血管、镇静、镇痛、抗过敏、抗衰老、抗氧化、提高免疫力、神经保护等多方面药理活性。

2.1 抗癌作用

Chun KS等［20］研究发现，益智酮甲、益智酮乙能够抗十四烷佛波醇酯(一种致皮肤癌物质TPA)引起的炎症，从而抑制表皮鸟氨酸脱羧酶的活性和抑制母鼠皮肤癌细胞的增长。并表明从益智中分到的这些二苯基庚烷类化合物的抗肿瘤活性和它们的抗炎作用密切相关。Chun KS等进一步研究表明［21］，益智酮甲和益智酮乙通过抑制由 TPA诱导的皮肤癌恶化过程中存NF-KappaB，2-加氧酶和iNOS(诱导型一氧化氮合酶)的活性而达到其抗肿瘤的目的。

2.2 镇痛作用

黄凤和等［22］用益智仁三氯甲烷提取物和水提物作小白鼠的镇痛试验，结果表明三氯甲烷提取物组各剂量均有镇痛作用，200 g/kg剂量组的作用快而持久，该组的镇痛效果比水提物组快。

2.3 心血管保护作用

Shoji N等［23］研究发现益智的甲醇提取物对豚鼠左心房有很强的正性肌力作用，随后Shoji N等从益智的乙酸乙酯部位分到一个具有强心作用的二芳基庚烷类成分益智酮甲，研究其机理后发现，该化合物具有强心作用，可能是因为其可以抑制心肌的钠泵、钾泵。Shoji N［24］等又发现益智的甲醇提取部位在兔的大动脉中有拮抗钙活性作用，分到其中的活性成分圆柚醇，并将此化 合物申请专利，注册为血管舒张药。

2.4 抗溃疡、抑制胃损伤作用

Kubo M等［25］报道益智仁50%乙醇提取物有抗溃疡作用。李兴华等［22］研究发现圆柚酮能抑制盐酸乙醇所致的大鼠胃溃疡。

Yamahara J等［26］报道益智仁果实的丙酮提取物(口服给药量50 mg/kg)能明显抑制盐酸乙醇引起的大鼠胃损伤，抑制率57%，经柱层析分得活性成分圆柚酮，口服给药剂量50 mg/kg即能显著抑制胃损伤。

2.5 止泻、抑制胃肠收缩作用

李兴华［27］研究发现益智仁对番泻叶所致的小鼠腹泻有对抗作用。益智仁温脾止泻的作用机制可能与抑制动物胃肠运动和调节胃肠激素水平有关，其温脾止泻功效的有效部位为挥发油部位或石油醚和三氯甲烷萃取部位，圆柚酮和益智酮甲均为其有效成分。益智仁盐炙前后均有止泻作用，生品水煎液的作用强于盐炙品水煎液，这与“生品入脾，温脾止泻见长”的传统经验一致。李兴华［27］通过药理实验还发现益智仁能抑制小鼠在体胃肠的运动和家兔离体肠肌的收缩，降低脾虚泄泻模型大鼠血清胃泌素和血浆血管活性肠肽的含量。益智酮甲是抑制家兔离体肠肌收缩的主要成分。益智仁盐炙前后对家兔离体肠肌收缩均有抑制作用，生品与盐炙品无明显差异，水煎液中，生品的作用强于盐炙品。

2.6 对神经系统的作用

钟恒亮等［28］用自发活动计数器测定给予益智仁口服液后小鼠自发活动情况以及本品与戊巴比妥钠阂剂量、闭下剂量合用对小鼠睡眠时间的影响。结表明，益智仁口服液能抑制小鼠自发活动，与戊巴比妥钠合用有协同作用，有明显的镇静、催眠作用。

Yu X Y等［29］研究发现益智果实乙醇提取物对原代培养的鼠神经细胞具有保护作用，对谷氨酸兴奋毒性引起的神经细胞损伤有显著的减轻作用，并能有效地抑制谷氨酸兴奋毒性诱发的神经细胞凋亡。并发现益智乙醇提取物拮抗谷氨酸兴奋毒性作用呈良好的量效依赖关系，剂量80 μg/mL时出现作用，剂量为200 μg/mL 时作用达到高峰［30］。

Koo BS等［31］报道了益智仁水提取物能够抑制局部缺血造成的神经元细胞凋亡，清除由一氧化氮介导的自由基或对抗它们的毒性，给小鼠口服益智仁水提取物能抵抗由于局部缺血造成的学习能力缺失并能从致命的局部缺血损伤中拯救海马CAI神经元。益智仁水提物对β-淀粉样蛋白(Aβ)介导及局部缺血导致的神经细胞损伤具有明显的保护作用，认为其作用的机理可能是通过清除NO介导的自由基的形成或抑制其毒性。

Wong等［32］研究发现益智仁的乙醇提取物对神经细胞tau蛋白的磷酸化有抑制作用，tau蛋白磷酸化是老年痴呆症(AD)病人脑中神经纤维缠结形成的重要标志。

稽志红等［33］采用东蓑若碱造成大鼠记忆获得障碍模型，通过行为实验观察益智仁水提取物对大鼠学习记忆的影响，并以乙酞胆碱酷酶活力和海马脑蛋白含量为指标，进一步探讨了益智仁水提取物对改善学习记忆障碍的作用。实验结果表明益智仁水提取物能明显改善东蓑若碱导致的大鼠记忆获得障碍，并能有效抑制海马乙酞胆碱酯酶的活性，提高脑蛋白含量，证实益智仁水提取物能提高实验动物学习记忆能力，具有较好的益智作用。其作用可能与抑制乙酞胆碱酯酶活性，提高乙酞胆碱含量，从而增强脑内中枢胆碱能系统的功能有关。本实验结果提示益智仁水提取物对老年性痴呆等某些认知功能障碍疾病的治疗有一定疗效。

稽志红等［34］采用D-半乳糖诱导小鼠脑老化模型，通过行为实验观察益智仁水提物对小鼠学习记忆的影响，并以海马SOD活力和海马脑蛋白含量为指标，进一步探讨了益智仁水提取物改善脑老化所致学习记忆障碍的作用机理。结果表明益智仁水提取物能显著改善D-半乳糖诱导的小鼠学习记忆能力减退，并能有效地提高海马SOD活力和海马脑蛋白含量。这说明益智仁水提取物具有抗脑老化作用。本实验首次发现益智仁水提取物对脑老化动物学习记忆能力的响，提示益智仁的抗脑老化作用可能与提高海马SOD活力，加速清除自由基，提高脑蛋白含量有关。

An L J等［35］首次从益智仁的乙酸乙酯提取物中分离得到原儿茶酸，并进行了药理实验，证明其具有抑制由MPP(+)诱发的神经毒性作用。原儿茶酸可能是益智仁的初始活性成分之一，为氧化作用诱导神经性疾病例如帕金森病的治疗提供了一种有用的治疗方法。Guan S等［36］又研究发现益智中原儿茶酸对由过氧化氢诱导的PC12细胞氧化死亡具有保护作用，提示PCA可能是治疗由氧化应激诱导的神经退化疾病的候选药物。

刘楠［37］研究发现益智乙醇提取物及乙醇提取物中除正丁醇部位外的氯仿部位，乙酸乙酯部位均具有拮抗谷氨酸兴奋性毒性的作用，表明了这些部位具有神经保护活性。从益智中分离得到的化合物除胡萝卜苷和胡萝卜苷棕榈酸酯外其他化学成分如β-谷甾醇，杨芽黄素，益智酮甲，益智醇 C，刺参酮，7-表-香科酮都具有神经保护活性，其中β-谷甾醇活性最强。

黄凌等［38］研究益智仁挥发油对帕金森病(PD)小鼠行为学的干预作用，同时测定益智仁挥发油对PD小鼠纹状体多巴胺含量的影响。实验表明，益智仁挥发油高、中剂量组小鼠学习记忆能力明显高于模型组小鼠，提示益智仁挥发油有遏制PD小鼠学习记忆能力下降的作用。并且益智仁挥发油高、中剂量能明显抑制由MPTP所致的小鼠脑部DA含量下降，推测益智仁挥发油的这种抑制作用可能与其抑制MAO-B的活性，减少MPTP转化成MPP+，并通过抑制MAO-B活性而降低了DA的分解，从而保护纹状体DA神经元。

2.7 对免疫系统的影响

Kim S H等［39］研究发现益智的水提取部位经腹腔或口服给药对免疫球蛋白E介导的过敏性反应有较强的抑制作用，腹腔或口服给药，益智仁水提物能抑制被动皮肤过敏性反应，而静脉给药则表现出微弱制约作用，研究结果表明益智仁有明显的抗过敏反应作用，同时指出这种现象应与活性成分在人体内的代谢途径有关联，该提取物根据不同给药途径表现出不同的活性，可能由不同的生物活性引起。

Shin T Y等［40］研究发现益智仁水提物完全抑制由化合物48/80诱导的过敏性休克，减少由化合物48/80诱导的血液组织胺的释放量，也减少由化合物48/80诱导鼠腹膜肥大细胞里组织胺的释放。加入益智仁水提物后，鼠腹膜肥大细胞中的CAMP水平的增长率是味蕾细胞中的4倍。这些结果表明益智仁水提物可能对非特异性过敏反应的治疗有效。

Muraoka O［10］等研究发现从益智种子甲醇提取部位分离得到的化合物oxyphyllenodiol A和oxyphyllenone A对脂多糖(LPS)活化鼠腹膜巨噬细胞中产生的NO具有抑制作用。

Morikawa T等［4］研究发现益智80%丙酮水提取物除对脂多糖(LPS)活化鼠腹膜巨噬细胞中产生的NO具有抑制作用外，还具有抑制由抗原诱导的RBL-2H3细胞脱粒作用。进一步研究其80%丙酮水提取物的乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水层部位发现，乙酸乙酯部分具有抑制NO和抑制β-己糖胺酶释放的作用，而正丁醇和水层部位则没有这两种活性。并发现乙酸乙酯部位中可以抑制NO作用的9个活性成分:7个倍半萜类成分包括oxyphyllol A、圆柚酮、isocyperol、selin-11-en-4α-ol、oxyphyllenodiol A、oxyphyllenone A、1个未命名倍半萜类成分，1个二萜类成分为(E)-labda-8(17)，12-diene-15，16-dial和1个黄酮类成分为杨芽黄酮;另外，发现可以显著抑制由RBL-2H3细胞释放的β-己糖胺酶的5种活性成分:2个倍半萜类成分为圆柚酮、selin-11-en-4αol，1 个二萜类成分为(E)-labda-8(17)，12-diene-15，16-dial，2个黄酮类成分为杨芽黄酮和伊砂黄素。

2.8 抗氧化、抗衰老作用

阳辛凤等［41］研究了益智及益智酒抗氧化活性。结果表明，益智水提液经发酵酿造成酒后，抗氧化活性增强，益智酒具有较高的清除自由基的活性，表明其可能有延缓衰老等保健作用。

易美华等［42，43］研究发现益智仁经提取挥发油后的渣及益智茎、叶的提取物对猪油脂质均有较强的抗氧化作用;对超氧阴离子自由基均有清除作用，清除能力大小顺序为:益智的叶、益智的茎、提取挥发油后的益智种子。

An L J等［35］研究发现原儿茶酸具有提高PC12细胞的SOD和CAT酶活性的作用，也可以减少H2O2或钠硝基氢氰酸盐(SNP)引发PC12细胞的死亡。

刘红［19］研究发现，益智超临界二氧化碳提取物和正丙醇提取物中的总酚含量最高，抗氧化能力强;乙酸乙酯提取物的黄酮含量最高，清除DPPH自由基和还原力强;益智丙酮提取物清除自由基效果最好的化合物依次为益智酮甲、圆柚酮、细辛醚，且益智酮甲的抗氧化性优于圆柚酮。

2.9 保肝作用

由文华等［44］观察益智仁水提取物对运动小鼠血清ALT，肝脏SOD，MDA及超微结构的影响。实验结果表明:益智仁水提取物能改善运动对肝脏细胞的损伤，提高肝脏组织抗自由基氧化的能力，同时还对肝脏细胞超微结构具有明显保护作用。

2.10 其他作用

陈蓉［45］报道益智具有良好的预防和降低血脂的作用。Miyazawa M等［46］发现益智甲醇提取物有杀灭黑腹果蝇幼虫的活性作用，分离得到活性成分圆柚酮和益智酮甲。Fang JY［47］等报道益智仁挥发油能够促进消炎药的皮肤渗透性，采用Wistar大鼠作动物模型，运用渗透技术将益智仁挥发油做体内和体外实验，测定其皮肤渗透性，实验结果表明:含氧的倍半萜类和只含碳氢的小分子挥发油均能明显促进消炎药引哚美辛的皮肤渗透，前者的活性高于后者。

3 结语

综上，通过对国内外学者近年来关于益智化学成分及主要药理作用方面的研究进展进行归纳总结发现，目前已经从益智中分离出多种化学成分，主要以倍半萜类成分为主，其次是二芳基庚烷类、黄酮、甾醇及其苷类。每一次研究都会发现新的或首次分离的化合物，因此益智的化学成分还有待系统、深入地研究。另外发现益智具有多方面的药理活性，表明益智具有很高的药用价值。目前对于益智药理作用的研究主要关注于其神经保护作用，其次还关注于抗癌、强心、舒张血管、提高免疫力、抗氧化等作用。但是这些研究对于中药益智的药用历史情况关注不够，与功效相关的药效物质还没有明确，导致科学、合理的质量评价体系还有待建立，优质、良效的成药制剂还有待研发。因此，仍然有必要进一步加强益智相应的基础研究和应用开发，来更加充分地发挥这味中药的价值。

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