羟氯喹联合贞芪扶正胶囊治疗老年原发性干燥综合征临床分析

张薇 何香

原发性干燥综合征(pSS)是一种以侵犯涎腺、泪腺等外分泌腺体为主的慢性炎症性自身免疫疾病。临床表现为口干、猖獗性龋齿、腮腺肿痛、进食固体食物困难、眼干涩或有异物感、少泪甚至无泪。约有2/3患者出现外分泌腺体外的系统损害，包括皮肤、肌肉、关节、泌尿、呼吸、神经系统等。约90%的病例见于女性，大部分于中年起病，目前老年患者发病日趋增多。本病患病率约为0.5% ～5%［1］。该病发病机制尚不明确，目前亦无特效药物治疗，虽然人工唾液、泪液可部分改善患者局部症状，但不能控制病情进展，且单一使用免疫抑制剂效果欠佳，因此探索治疗pSS的方法，是当前风湿免疫学科的一个难题。近年来，我们观察了贞芪扶正胶囊联合羟氯喹(HCQ)对pSS的临床症状及免疫学指标的影响，并初步探讨其治疗机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年1月至2012年6月本院风湿免疫门诊或住院pSS患者72例。所有入选病例均符合2002年修订的国际干燥综合征分类标准［2］，患者均处于病情活动期。

排除标准:排除非本病引起的严重肝、肾、心、肺等器官及系统性疾病，其他结缔组织病、血液病、病毒感染性疾病及1月内接受糖皮质激素和(或)免疫抑制剂如HCQ等治疗的患者。72例患者按随机数字表随机分为2组:治疗组39例，其中男2例，女37例，年龄52～84岁，平均(64.3±7.38)岁，病程6～36月，平均(15.5±8.3)月;对照组33例，其中男1例，女32例，年龄50～82岁，平均(66.2±8.4)岁，病程7～42月，平均(12.5±7.2)月。2组患者年龄、性别、病情、病程无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。72例患者均有不同程度的口、眼干燥，伴有关节疼痛者51例，其中治疗组29例，对照组22例。

1.2 给药方法 2组均给予HCQ(上海中西药业有限公司)200 mg口服，每日2次;治疗组加用贞芪扶正胶囊(甘肃新兰药药业有限公司)6粒口服，每日2次。疗程6月。治疗前及治疗后临床症状体征包括口干、眼干、关节痛;实验室检测指标包括类风湿因子(RF)、血沉(ESR)、唾液流率(含糖试验)、Schirmer试验、IgA、IgG、IgM、γ球蛋白、血常规及肝肾功能，并且询问不良反应，记录病人自我评价。观察期间禁用糖皮质激素及除HCQ外的其他改善病情的抗风湿药。

1.3 疗效评价标准［3］临床症状体征用视觉模拟评分法(VAS):0分为无症状，10分为症状强烈。实验室检查分为显效、有效和无效3级，RF、ESR、唾液流率(450 mg糖块，＜15 min属正常)、Schirmer试验、IgA和γ球蛋白各项进步50%者定为有效;6项中5项有效者，临床症状体征改善75%，疗效为显效;6项中4项有效者，临床症状体征改善＞30%，疗效定为有效;6项中不足4项者，临床症状体征改善≤30%，疗效定为无效。

1.4 安全性评价 血常规、肝肾功能3月检测1次，眼底视网膜病变6月检测1次。随诊记录患者所出现的不良反应，并记录症状出现的时间、程度、持续时间、处理方法和转归。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计分析软件处理。计量资料数据以均数±标准差(±s)表示，治疗组及对照组疗效比较采用χ2检验，治疗前后的各项观察指标对比用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果 治疗组患者口干、眼干、关节痛等症状改善明显，临床疗效显著优于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较(n)

2 组患者治疗后 RF、ESR、IgA、IgG、IgM、γ 球蛋白、唾液流率、Schirmer试验各项指标较治疗前均有显著改善(P ＜0.01)。治疗组ESR、IgA、IgG、IgM、γ 球蛋白、唾液流率、Schirmer试验指标与对照组相比较改善更明显(P＜0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组实验室指标比较(±s)

表2 治疗前后2组实验室指标比较(±s)

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

指标治疗组(n=39)对照组(n=33)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后ESR(mm/h) 40.0±10.2 18.0±5.4＊△ 41.0±6.8 32.0±5.2*RF(IU/ml) 40.8±12.1 18.8±3.3＊△ 39.3±10.9 8.7±6.7*IgA(g/L) 4.6±0.8 3.0±0.4＊△ 4.6±0.6 4.0±0.8*IgG(g/L) 25.0±4.3 15.6±1.5＊△ 21.7±7.2 16.5±6.3*IgM(g/L) 3.4±0.7 2.4±0.6＊△ 3.5±0.3 2.8±0.4*γ球蛋白(μmol/L) 27.6±2.7 20.3±1.9＊△ 28.3±1.9 26.6±2.3*Schirmer试验(mm) 2.9±0.7 6.5±1.3＊△ 2.8±1.7 5.3±2.7*唾液流率(ml/min) 32.6±12.2 18.2±3.7＊△ 32.9±10.8 25.3±6.4*

2.2 不良反应 1例患者出现恶心、胃胀、反酸等消化道不适症状，未予特殊处理症状自行缓解。随访6月的所有患者眼底检查未见异常。所有患者肝、肾功能检测均未见异常，对照组有1例患者出现一过性丙氨酸氨基转移酶升高，未经处理1月后复查肝功能恢复正常。没有患者因不良反应停药。

3 讨论

pSS是一种主要影响外分泌腺如泪腺和唾液腺功能，并侵及全身多系统的自身免疫性疾病，如不及时治疗可出现多系统受累。约有2/3的患者存在抗核抗体和RF，许多pSS患者还会出现显著的多克隆高γ球蛋白血症，多项研究已经证明IgA在该病的免疫发病机制中起着重要作用。迄今临床研究发现单一使用免疫抑制剂治疗效果欠佳。

HCQ是4-氨基喹诺酮类抗疟药，自抗疟药被推广用于治疗盘状红斑狼疮以来，在风湿免疫性疾病中的应用逐步扩展。目前HCQ已成为系统性红斑狼疮、pSS等多种风湿免疫性疾病的常用药物，其作用机制尚不清楚。国外文献报道HCQ可改善pSS患者体内多种免疫学指标，包括 IgG、IgM、ESR、RF、IL-6 等［4-5］，尚有研究表明HCQ能够降低血清和唾液中IL-6S水平［6］，抑制腺体内胆碱酯酶活性［7］，从而改善涎腺的外分泌功能。本文结果显示HCQ及HCQ联合贞芪扶正胶囊治疗6月后，ESR、RF、IgG、IgM 与治疗前相比有显著改善，机制可能是由于HCQ直接作用或通过巨噬细胞和(或)T淋巴细胞介导间接作用于pSS患者的CD4＋T淋巴细胞和B淋巴细胞，抑制了淋巴细胞对腺体的浸润，抑制了B淋巴细胞活性和IgG、IgM的合成所致［7］。HCQ安全性高，其主要不良反应有眼部反应(如眼胀、视物模糊等)，神经系统反应(如头晕、头痛等)，消化系统反应(如胃胀、反酸、丙氨酸氨基转移酶升高等)。

贞芪扶正胶囊以黄芪、女贞子为主要组方，目前主要用于肿瘤的辅助治疗。林青等［8］研究表明黄芪能通过上调SS大鼠颌下腺组织的水通道蛋白-5表达，增强颌下腺水分子通道的释放，改善唾液分泌功能。同时能增加模型鼠的唾液分泌量，改善涎腺的局部症状从而调节唾液腺的分泌，减轻腺体组织的损伤程度。提示黄芪对唾液腺的分泌功能有一定作用，在一定程度上能改善SS口唇干燥的症状。近代研究表明女贞子有免疫调节作用，且与机体的免疫状态有关。李占国等［9］发现女贞子能显著抑制小鼠或大鼠被动皮肤过敏反应，降低大鼠颅骨膜肥大细胞脱颗粒百分率，对抗组胺引起的大鼠皮肤毛细血管通透性增高，对Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应均有明显抑制作用。此外，女贞子对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，乙酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增加及对角叉菜胶、蛋清、甲醛性大鼠足垫肿胀均有明显抑制作用，并能显著降低大鼠炎性组织前列腺素E(PGE)的释放量，说明女贞子有显著抗炎作用。研究发现女贞子所含齐墩果酸具有升高白细胞、保护骨髓造血、调节机体细胞免疫及体液免疫功能。此外，电镜观察对四氯化碳肝损伤大鼠，齐墩果酸20 mg/只皮下注射，可使肝细胞的线粒体肿胀与内质网囊泡变均减轻，从而降低丙氨酸氨基转移酶。

本研究结果显示，治疗后pSS患者各项观察指标较治疗前有明显缓解，2组患者在治疗前后对比均有明显差异，贞芪扶正胶囊联合HCQ治疗的效果比单用HCQ的效果要好很多，尤其对腺体分泌功能的恢复，具有明显的作用。结合黄芪及女贞子药理作用，贞芪扶正胶囊不仅可以促进腺体分泌、缓解关节疼痛，尚能减少HCQ皮疹、肝功能受损等不良反应发生率。贞芪扶正胶囊的保肝作用可以缓解其他药物或疾病本身对肝脏的影响。因此，贞芪扶正胶囊联合HCQ治疗老年pSS患者既发挥了免疫抑制的作用，又起到了抗炎保肝的作用，是一种安全性高，疗效好的治疗方法，值得临床进一步研究。

［1］左晓霞，陶立坚，高洁生，译.凯利风湿病学［M］.7版，北京:人民卫生出版社，2006:944.

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