抗肿瘤药来那度胺的合成

王信见　李靖　姚全兴

【摘 要】提供了一种纯度高，成本低，操作简单地制备出药用级来那度胺的工艺。此工艺是以3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐和2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯为起始原料，两者以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以三乙胺为缚酸剂缩合反应成3-（7-硝基3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2，6-二酮，再用钯炭常压还原得到来那度胺粗品，粗品再精制一次得到来那度胺成品

【关键词】来那度胺；抗肿瘤药；合成

来那度胺，化学名为3-（7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2，6-二酮，主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q 缺失的骨髓增生异常综合症 （Myelodysplastic syndrome，MDS）。来那度胺于2005年12月在美国被批准上市，商品名为Revlimid。它是迄今为止对针对多发性骨髓瘤疗效最好的药物，没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100 倍。

文献报道的制备来那度胺的路线均为3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯（或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯）缩合后再还原硝基为氨基制得来那度胺，只是一些具体的工艺操作有些差异。

3、来那度胺的精制

于250ml三口瓶中加入1g来那度胺粗品，加入100ml甲醇，升温回流至溶解，热滤，滤液搅拌下自然降至室温后于-20℃静置洗晶2小时，过滤，20ml甲醇洗涤，得到的滤饼于50℃减压烘干得到类白色产品干重0.92g，收率：92.0%，HPLC纯度大于99.9%。

参考文献：

[1] Vinayak G，VinayKumar S，Sheryas B，et al.Improved process： WO，2010100476[P].2010-10-09.

[2] G.W.马勒，D.I.斯特林，R.SC.陈，等.取代的2-（2，6-二氧哌啶-3-基）-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α水平的方法：CN，1911927A [P].2007-02-04.

[3] 高强，薛吉军，费传增，等.一种制备来那度胺的方法：CN，101665484A[P].2010-03-10.

[4] Priyanka B，Vinayak G，Ashok P，et al.A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation： WO，2010061209A1[P].2010-03-06.