乳腺导管内癌单纯保乳手术治疗与术后加用放疗对肿瘤复发的影响Meta分析

许 浩，王家胜，杨 恒，杨 强

乳腺导管内癌 (ductal carcinoma in situ，DCIS)又称乳腺导管原位癌，最先由Gillis在1960年描述，是指肿瘤局限于乳腺导管系统，未侵犯基底膜和周围间质阶段的乳腺癌。2003年世界卫生组织 (WHO)乳腺肿瘤组织学分类中，将其定义为一种肿瘤性导管内病变，其特征是上皮显著增生，细胞具有轻度到重度的异型性［1］。目前被认为是一种浸润性癌的前驱病变，具有发展为浸润性导管癌的倾向，在其自然病程中，将有10%～25%的患者演变成浸润性乳腺癌［2］，所以在临床工作中应给予重视。

DCIS的治疗，临床上最开始采用的是全乳切除术，以使病灶切除得更为彻底，肿瘤复发的可能性也越小。但近来循证医学研究表明，全乳切除术是过度治疗，而保乳手术则更适合于绝大多数患者［3］。但随着手术范围的缩小，术后肿瘤复发的风险亦同时增加。通过对DCIS的演变过程和病理分型研究，发现高级别的DCIS要比低级别的更容易复发，特别是粉刺型导管内癌［4-6］。为了降低复发率，临床上开始尝试在术后加用放疗，并取得了一些成效［7-9］，但一些学者则对其持怀疑态度，认为这是一种极端的治疗方式，因为并不是所有的DCIS都会演变成为浸润性癌［10-12］，所以在治疗方式选择上产生了分歧和争议。本研究采用Cochrane系统评价的方法，对已有的随机和非随机对照试验结果进行系统评价，探讨对DCIS患者行单纯保乳手术与术后加用放疗在肿瘤复发和转移方面的差异，以期对DCIS治疗的选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 (1)研究类型:有关单纯保乳手术与术后加用放疗对DCIS患者肿瘤复发的比较随机对照试验和非随机对照试验。(2)研究对象:首次被诊断为DCIS的女性患者。排除以下特殊情况或合并症的患者:①已经发展成浸润性导管癌或有远处转移者;②既往有过乳腺癌或转移性癌的病史者;③粉刺型导管内癌患者;④乳头湿疹样癌患者;⑤小叶原位癌患者;⑥妊娠者。(3)干预措施:试验组给予保乳手术+术后放疗 (S+RT);对照组给予单纯保乳手术 (S)。(4)观察指标:乳腺同侧肿瘤复发、对侧肿瘤转移 (包括浸润性和非浸润性)及远处转移情况。

1.2 检索策略 计算机检索 PubMed、Embase、OVID、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库，检索时间从各数据库建库至2012年11月。英文检索词为:breast cancer、ductal carcinoma in situ、surgery、adjuvan radiotherapy or post operative、radiotherapy、observation;中文检索词为:乳腺癌、导管内癌、手术治疗、放射治疗。随机对照试验检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.0.2，其他检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。另外，用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎在互联网上查找相关文献，追查已纳入文献的参考文献，与本领域的专家、通讯作者等联系，以获取以上检索未发现的相关信息。

1.3 数据提取 由两名评价员独立选择试验、提取资料，并进行质量评价，如遇分歧，通过讨论解决，必要时征求第3名研究者的意见。在评价质量和提取数据的过程中，若遇到信息不确定的问题，及时与试验的主要研究人员联系，提取相关资料。

1.4 纳入文献质量评价 采用 Higgins等［13］在 Cochrane Reviewer'Handbook 5.0第8章所描述的随机对照试验质量标准和吴泰相等［14］描述的随机、隐蔽分组和盲法措施评价纳入研究质量，其评价标准包括随机方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料偏倚、选择性报告结果和其他潜在影响真实性的因素6项。针对每一项研究结果，对上述6条内容做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。完全满足上述6条质量标准，即为“正确或充分”者，其发生各种偏倚的可能性最小，质量为A级;≥上述1条描述不清楚者为部分满足，质量为B级;≥上述1条未描述者有发生相应偏倚的可能性，质量为C级。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0统计软件进行Meta分析。计数资料采用危险比 (risk ratio，RR)为疗效分析统计量，各效应量均以95%可信区间 (CI)表示。各研究间的异质性分析采用χ2检验，并根据I2判断异质性的大小。当各研究间无异质性时 (P＞0.10，I2＜50%)，采用固定效应模型分析;当各研究间存在异质性时 (P＜0.10，I2＞50%)，尽可能找出异质性的来源，对纳入文献进行亚组分析，若各研究之间存在统计学异质性，而无临床异质性，或差异无统计学意义时再采用随机效应模型。异质性源于低质量研究，进行敏感性分析，如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征和质量评价

2.1.1 纳入文献的基本特征 按照检索策略和资料收集方法，利用EndnoteX6去重后，共检索到文献658篇，其中英文655篇，中文3篇。通过阅读标题、摘要进行初筛后纳入文献53篇。再次经过阅读摘要及全文后纳入文献12篇。最后精读全文按纳入和排除标准及数据完整性进行筛选，最终纳入文献5篇［15-19］(见图1)，且每篇文献中试验组与对照组的基线资料均有可比性。

2.1.2 纳入文献的质量 纳入的5项研究中，4项为前瞻性随机对照试验［15-18］，1项为回顾性非随机对照试验［19］。4项随机对照试验中有1项［16］提到使用单盲的研究方法，但未详细描述随机方法和是否实施分配隐藏;其余3个均未详细描述随机方法和是否实施分配隐藏及采用盲法。5项研究中，DCIS患者均由物理诊断和乳腺钼靶X线诊断，未发生浸润及转移;手术均采用保乳手术方式，切除肿瘤及其周围正常乳腺组织，切缘通过病理切片未发现有肿瘤转移迹象。研究地点覆盖了欧洲、大洋洲、北美洲，包括荷兰、英国、法国、瑞典、澳大利亚、美国、新西兰7个国家。共纳入4 114例研究对象，排除不符合研究标准的224例，共3 890例，其中试验组1 829例，对照组2 061例。5项研究均无数据缺失和选择性报告结果，不清楚是否具有其他可能的偏倚。纳入研究的基本情况见表1。

表1 Meta分析纳入研究的基线特征Table1 The general characteristics of included studies

图1 文献筛选流程图Figure1 Selection process chart of included studies

2.2 Meta分析结果 5项研究的观察结束点均选用了同侧乳腺肿瘤复发 (包括浸润性和非浸润性)、对侧肿瘤发生情况(其中有4项研究细分了浸润性和非浸润性)及远处转移情况(1项研究未给出具体数据)和死亡。由于导致患者死亡的因素很多，不能完全判断是否与肿瘤相关，故本研究暂不对死亡情况给予评价 (见表2)。

2.2.1 同侧乳腺肿瘤复发率 5项研究均报道了同侧乳腺肿瘤的复发率 (包括浸润性和非浸润性)，异质性检验显示各研究间无异质性 (I2=37%，P=0.17)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示试验组和对照组治疗后同侧乳腺肿瘤复发率间差异有统计学意义 〔RR=0.46，95%CI(0.39，0.54)，P＜0.00001，见图2〕。再分别对同侧非浸润性和浸润性乳腺肿瘤复发率进行分析，在对非浸润性肿瘤研究中，5项研究间无异质性 (I2=39%，P=0.16)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组治疗后同侧肿瘤复发率间差异有统计 学 意 义 〔RR=0.47，95%CI(0.37，0.61)，P ＜0.00001，见图3〕。浸润性肿瘤研究中，5项研究间无异质性(I2=0，P=0.46)，故采用固定效应模型进行Meta分析，两组治疗后同侧肿瘤复发率间差异有统计学意义〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.57)，P ＜0.00001，见图 4〕。提示试验组 S+RT对于对照组S的治疗方案，可以有效减少术后同侧肿瘤(包括浸润性和非浸润性)的复发率，由S的20.8%下降至S+RT 的 9.3%。

表2 纳入研究的肿瘤复发对比表 (例)Table2 The comparison Tableof tumor recurrence in included studies

图2 试验组与对照组同侧乳腺肿瘤复发率比较的Meta分析Figure2 Comparison of the ipsilateral breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

图3 试验组与对照组同侧非浸润性乳腺肿瘤复发率比较的Mata分析Figure3 Comparison of the ipsilateral noninvasive breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

图4 试验组与对照组同侧浸润性乳腺肿瘤复发率比较的Meta分析Figure4 Comparison of the ipsilateral invasive breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

2.2.2 对侧乳腺肿瘤发生率 对这5项研究进行敏感性分析，发现Netherland［19］报道的对侧乳腺肿瘤发生率的数据对 Meta分析结果影响较大，再次分析原文数据来源，发现其中包括双侧DCIS患者，收集此项数据时未给予删除且无法获得具体数据，故排除此项研究。异质性检验显示其余4项研究间无异质性 (I2=0，P=0.42)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组和对照组治疗后对侧乳腺肿瘤发生率间差异有统计学意义 〔RR=1.51，95%CI(1.05，2.18)，P=0.03，见图5〕。

2.2.3 肿瘤远处转移率 有4项研究报告了肿瘤远处转移率，异质性检验显示各研究间无异质性 (I2=0，P=0.86)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组和对照组治疗后肿瘤远处转移率间差异无统计学意义〔RR=1.05，95%CI(0.66，1.67)，P=0.82，见图 6〕。

图5 试验组与对照组对侧乳腺肿瘤发生率比较的Meta分析Figure5 Comparison of the contralateral breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

图6 试验组与对照组肿瘤发生远处转移率比较的Meta分析Figure6 Comparison of the distant metastases rate between experimental group and control group

2.3 敏感性分析 将所做的统计分析模型更改进行敏感性分析。所有合并指标的结果与之前一致，说明结果的可靠性尚可。

3 讨论

本文Meta分析显示，术后加用放疗可以明显减少同侧肿瘤复发率。但对于对侧肿瘤的发生率，由于本Meta分析的P值为0.03，接近0.05，说明目前的放射剂量对肿瘤的产生有一定的影响，且在原始数据纳入过程中可能存在偏倚和样本量有限，故尚不能给予肯定性结论。目前研究提示影响DCIS的预后因素有:病变细胞核多形性分级、有无粉刺样坏死、肿瘤大小、切缘状态、年龄等［20］;其中切缘与病变距离被认为是影响肿瘤复发的独立因素。Shaitelman等［21］研究表明年龄较大的患者对放疗更为敏感，复发率较年轻患者低，这估计与体内雌激素作用有关。有部分DCIS患者在早期即有可能发生浸润性转移，甚至转移至腋窝淋巴结。目前临床上主要是应用术中的病理切片检查及前哨淋巴结的活检等来进行判断是否发生转移，但对于微转移均难以检测，且缺乏明确的临床指标，故存在一定漏诊的可能，术后的放疗有可能会对其有弥补主用，但也存在过度治疗的风险。由于放疗是一种损伤性的治疗手段，具有一定毒副作用和并发症，如恶心呕吐等全身反应及局部的皮肤反应、反射性肺炎等［22］，同时本身也有导致肿瘤发生的风险，所以对于低级别的DCIS是否可以术后不用放疗尚存在争议［23］。Hwang等［7］认为肿瘤直径 ＜2 cm、无粉刺样坏死的DCIS可以术后不加用放疗，但其样本量有限，还需要做进一步研究。对于肿瘤远处转移率的比较，本研究发现试验组与对照组间无差异，说明术后加用放疗并不能减少肿瘤远处转移率。目前关于DCIS的演变观点认为，有部分肿瘤可能在早期就有可能发生跳跃式转移，所以局部的切除和放疗均不会对转移率产生影响。但同时也存在术后肿瘤残余的可能。期待今后在这方面进行深入研究。

本系统评价纳入文献存在以下局限性，可能会影响结果的论证强度:本研究虽严格按照Cochrane协作网公认的检索策略进行文献检索，但由于语种限制，可能缺失少量已发表的非中、英文文献及未发表的文献，使分析结果可能存在发表偏倚;5项研究未完全提供详细的随机方法、隐蔽分组和盲法，因此存在选择性偏倚的可能性，可能影响证据强度;在术后确定手术切缘是否有肿瘤残余的问题上，虽然5项研究均说明了所采取的具体措施，并尽量确定切缘无肿瘤残余，但仍有可能存在误判 (人为因素或技术因素)，而且在手术和放疗技术上都有可能存在差异，故会对结果产生一定的影响。

建议今后的临床研究应该:(1)在试验前进行严格的试验设计，以减少偏倚;(2)继续延长随访时间，观察两组相同结局指标的变化情况;(3)以后在国内对于这两种治疗方式多给予关注和报道;(4)注重二者在治疗DCIS上经济学和社会学方面的效应。

1 王强修，吴灵潼，马宏岩.乳腺导管内增生性病变诊断与治疗［M］.北京:人民军医出版社，2009:277-280.

2 Ahmet Nuray Turhan.Ductal carcinoma in situ of breast and current management［J］.Medical Journal of Bakirköy，2010，1(5):34-36.

3 路红，付丽.乳腺导管内癌的影像学与病理学对照研究进展［J/CD］.中华乳腺病杂志 (电子版)，2010，4(6):631-637.

4 Kawasaki T，Inoue A，Mochizuki K，et al.Neuroendocrine ductal carcinoma in situ，comedo type，of the breast detected by screening mammography:a potentially pre-invasive counterpart of high grade neuroendocrine tumours［J］.Pathology，2012，44(3):273-275.

5 Pervez S，Khan H.Infiltrating ductal carcinoma breast with central necrosis closely mimicking ductal carcinoma in situ(comedo type):a case series［J］.J Med Case Rep，2007，8(1):83-86.

6 Franks SJ，Byrne HM，Underwood JC，et al.Biological inferences from a mathematical model of comedo ductal carcinoma in situ of the breast［J］.J Theor Biol，2005，232(4):523-543.

7 Hwang，SH，Jeong J，Ahn SG，et al.Clinical outcomes of ductal carcinoma in situ of the breast treated with partial mastectomy without adjuvant radiotherapy［J］.Yonsei Med J，2012，53(3):537-542.

8 Solin LJ.The impact of adding radiation treatment after breast conservation surgery for ductal carcinoma in situ of the breast［J］.J Natl Cancer Inst Monogr，2010，4(1):187-192.

9 Azoury F，Nasr E，Nehme-Nasr，et al.The role of radiotherapy in the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast［J］.J Med Liban，2009，57(2):135-140.

10 Page DL，Dupont WD，Rogers LW，et al.Continued local recurrenceof carcinoma 15-25 years after a diagnosis of low grade ductal carcinoma in situ of the breast treated only by biopsy［J］.Cancer，1995，76(7):1197-1200.

11 Schwartz GF，Finkel GC，Garcia JC，et al.Subclinical ductal carcinoma in situ of the breast.Treatment by local excision and surveillance alone［J］.1992，70(10):2468-2474.

12 Zafrani B，Leroyer A，Fourquet A.Mammographically detected ductal in situ carcinoma of the breast analyzed with a new classification.A study of 127 cases:correlation with estrogen and progesterone receptors，p53 and c-erbB-2 proteins，and proliferative activity［J］.Semin Diagn Pathol，1994，11(3):208-214.

13 Higgins JPT，Altman DG.Assessing risk of biasin included studies［M］//Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.0(updated February2008).The Cochrane Collaboration，2008.

14 吴泰相，刘关键.隐蔽分组 (分配隐藏)和盲法的概念、实施与报告［J］.中国循证医学杂志，2007，7(3):203-207.

15 Fisher B，Costantino J，Redmond C，et al.Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer［J］.N Engl J Med，1993，328(22):1581-1586.

16 Julien JP，Bijker N，Fentiman IS，et al.Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ:First results of the EORTC randomized phase Ⅲ trial 10853［J］.Clinical Oncology，2006，24(21):3381-3387.

17 Houghton J，George WD，Cuzick J，et al.Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK，Australia，and New Zealand:randomised controlled trial［J］.Lancet，2003，362(9378):95-102.

18 Emdin SO，Granstrand B，Ringberg A，et al.SweDCIS:radiotherapy after sector resection for ductal carcinoma in situ of the breast-results of a randomised trial in a population offered mammography screening［J］.Acta Oncol，2006，45(52):536-543.

19 Meijnen P，Oldenburg HS，Peterse JL，et al.Clinical outcome after selective treatment of patients diagnosed with ductal carcinoma in situ of the breast［J］.Annals of Surgical Oncology 2008，15(1):235-243.

20 Silverstein MJ.The University of Southern California/Van Nuys prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast［J］.Am J Surg，2003，186(4):337-343.

21 Shaitelman SF，Grills IS，Kestin LL，et al.Rates of second malignancies after definitive local treatment for ductal carcinoma in situ of the breast［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81(5):1244-1251.

22 刘俊田，穆振宇.乳腺癌的放射治疗［J］.中国全科医学，2002，5(6):3-5.

23 Hughes LL，Wang M，Page DL，et al.Local excision alone without irradiation for ductal carcinoma in situ of the breast:a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group［J］.J Clin Oncol，2009，27(32):5319-5324.

本文链接:

循证医学 (evidence based medicine，EBM)是遵循科学证据的临床医学。它提倡将临床医师个人的临床实践和经验与客观的科学研究证据结合起来，将最正确的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后估计服务于每位患者。循证医学不同于传统医学，传统医学是以经验医学为主，即根据非实验性的临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治病人。循证医学并非要取代临床技能、临床经验、临床资料和医学专业知识，它只是强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。

由Cochrane协作网创建的Cochrane Library已成为获取循证医学资源的重要数据库，其高质量的系统综述被誉为提供科学证据的最佳来源。由于计算机、现代通讯技术和生物医学信息学的飞速发展，许多著名的生物医学数据库，如:MEDLINE、Embase、BIOSIS、SCI、中国生物医学数据库等纷纷由光盘转向网络，使广大医学专业人员可在网上进行全面、无偏倚的文献检索，进而获取有关某一临床具体问题的摘要。