地西他滨联合CAG治疗老年急性髓系白血病的疗效观察

于锦香，蔡冬梅，王晓雪，梁 颖，张 蕊，颜晓菁，何 娟，李 艳

急性髓系白血病(AML)是老年恶性血液病的常见类型，治疗效果差，原发耐药、化疗耐受性差及重要脏器并发症是预后不佳的原因［1］。近年来，一种新的治疗血液系统恶性疾病的药物—地西他滨(Decitabine)相继在欧美和我国上市。它是一种去甲基药物，在骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗中显示出明显优势［2］，也为其治疗其他血液肿瘤奠定了基础［3］。但地西他滨单药治疗AML的疗效并不乐观，临床有效率低于30%［4］。本研究在地西他滨的基础上联合老年髓系白血病常用的预激方案(CAG方案)治疗7例老年AML，观察其疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 7例均为我院2012年2-12月收治的住院患者。男5例，女2例，中位年龄66岁(61～77岁)。诊断依据张之南《血液病诊断及疗效标准》［5］。其中 M23 例，M53 例，M61 例。初治5例，难治1例，复发1例。有4例染色体核型异常。见表1。

表1 7例老年AML临床资料

1.2 治疗方法 地西他滨15 mg/(m2·d)，qd，iv， d1-5;阿克拉霉素 10 mg/d，qd，iv，d3-6;阿糖胞苷10 mg/m2，q12h，ih，d3-9;G-CSF 300 μg，qd，ih，d0-9。白细胞＞20×109/L时停用G-CSF。开始治疗前如白细胞过高，应用羟基脲使白细胞降至10×109/L以下，再应用地西他滨，以使其发挥更好的效果。同时保肝、保心、护胃治疗。必要时输血、输血小板、白介素-11，抗感染及支持对症治疗。

1.3 疗效 依据张之南《血液病诊断及疗效标准》评价疗效。

1.4 不良反应 依据WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分度标准进行判定。

2 结果

2.1 临床疗效 7例患者中，2例在第1疗程结束后即达完全缓解(CR)，其中1例继续用药3个疗程，现仍处于完全缓解期，另1例继续用药1个疗程后未按时巩固治疗，3个月后复发，再次应用原方案1疗程，疗效待评价。其余5例中，4例患者分别于第1～3个疗程获部分缓解(PR)，现仍带病生存。1例无治疗反应(NR)，疾病进展，最后死于肺内感染。

2.2 不良反应 7例患者用药后均出现骨髓抑制，白细胞最低至 0.43×109/L，血红蛋白达41 g/L，血小板计数最低为3×109/L，骨髓抑制最重时间为停药后9～11 d，恢复期为停药后12～17 d。骨髓抑制期间，3例患者出现不明原因发热，2例出现肺内感染，1例出现肛周脓肿，经造血刺激因子及抗感染、支持对症治疗后感染控制，造血功能恢复，顺利完成治疗。7例患者均未出现明显肝肾功能损害。1例出现轻度胃肠道反应，对症治疗后症状消失。

3 讨论

AML是最常见的老年急性白血病类型，病因不明，发病率随年龄增长而增加。标准的化疗方案反应大，骨髓抑制重，并发症多，老年人不易耐受。惟一能治愈本病的造血干细胞移植又受到年龄及配型的限制，5年存活率仅5% ～10%［6］。集落刺激因子(G-CSF)联合小剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素的预激治疗方案(CAG方案)，由于蒽环类抗肿瘤药物及阿糖胞苷的剂量较小，且化疗同时予G-CSF支持，化疗耐受性好，不良反应轻，是老年白血病的常用治疗方案之一［7］。虽然近期治疗反应率良好［8］，但长期生存仍不容乐观。

近年来，随着对血液系统恶性肿瘤研究的不断深入，研究者发现，DNA甲基化在肿瘤的发生和转化中起重要作用。基因启动子关联的CpG岛的高甲基化能导致抑癌原因及其他关键基因的突变失活，导致肿瘤发生。启动子基因P15的甲基化与骨髓恶性肿瘤有关。地西他滨又称5-杂氮2'-脱氧胞苷，是一种2'脱氧核苷类似物，能不可逆地抑制DNA甲基转移酶1(DNMT1)，使抑癌基因恢复正常去甲基化状态，激活沉默失活的抑癌基因，抑制肿瘤生长，达到治疗肿瘤的目的。由于地西他滨治疗MDS的疗效获得认可，研究者将目光转向其他类型血液病如 AML的治疗。Cashen等［9］单独应用地西他滨治疗27例初治AML，20 mg/(m2·d)，连用5 d，4周为1个疗程，有效率达26%，7%达形态学CR，4%获遗传学缓解。Scandura等［10］证实，在AML患者中，应用标准诱导方案(DA 3+7)前予地西他滨去甲基化预激治疗具有安全性、可行性，57%获CR，毒副作用与单用DA方案相似。以上研究表明，地西他滨可单独或联合应用于AML患者。结合老年AML的特点，本研究应用地西他滨5 d方案联合CAG治疗7例老年AML，效果良好。2例获CR，1例为初治M6，第1疗程达CR后继续应用3个疗程，现仍处于完全缓解期。另1例为难治M5，应用地西他滨1个疗程即获CR，继续应用1个疗程后未再巩固强化治疗。3个月后复发，再次应用地西他滨+CAG方案化疗1次，疗效待评估。有4例患者获不同程度的PR，均带病生存。1例M5患者疗效不佳，疾病进展，因不同意再次化疗，后期死于肺内感染。

地西他滨的不良反应主要集中在骨髓抑制和感染方面。本组病例中，所有患者均出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，患者出现发热，肺内感染或肛周感染。经过积极抗感染、脓肿切开引流及支持对症治疗，均顺利度过危险期，感染得到控制。因肺内感染死亡患者与应用地西他滨并无直接关系，而是由于后期疾病进展，并发肺内感染。本组病例血象恢复时间较慢(在停药后12～17 d)，可能与多药联合及老年人骨髓恢复慢有关。地西他滨似乎对血小板恢复效果显著。1例患者在第1疗程停药后12 d血小板开始回升，15 d以后迅速上升，第19天升至1 200×109/L。为预防血栓，本研究应用了羟基脲和抗凝药物，第27天血小板恢复正常，但在第2～4疗程中未再出现类似表现。地西他滨使血小板显著升高的原因并不清楚，可能与其诱导非克隆性造血细胞分化成熟，促进巨核细胞生成有关。故在应用地西他滨过程中应密切监测血象变化，及时处理。本组病例中无1例出现地西他滨的其他严重不良事件，如心肌梗死、消化道出血、精神改变等。仅1例出现轻度胃肠道反应，对症处理后症状消失，无1例出现肝肾功能及心功能损害。说明地西他滨联合CAG方案治疗老年白血病是比较安全的。

由于地西他滨上市时间较短，且价格昂贵，目前地西他滨治疗老年白血病的病例并不多，相信随着样本量的增加和随访时间的延长，其安全性和疗效将得到进一步证实。

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［1］陶皓珣，徐建民.CAG方案在难治性急性髓系白血病治疗中的应用［J］.中国临床医学，2009，16(1):123-125.

［2］Kantarjian H，Issa JP，Rosenfeld CS.Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes;results of a phaseⅢ randomized study［J］.Cancer，2006，106:1794-1803.

［3］Kantarjian H，Oki Y，Garcia-Manero G，et al.Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higherrisk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia［J］.Blood，2007，109(1):52-57.

［4］Ravandi F，Kantarjian H，Giles F，et al.New agents in acute myeloid leukemia and other myeloid disorders［J］.Cancer，2004，100:441-454.

［5］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.第3版，北京:科学出版社，2007:106-116.

［6］刘晶，马军.老年急性髓系白血病患者治疗的新进展［J］.临床血液学杂志，2009，22(9):511-514.

［7］陈鹏，陈惠仁，何学鹏，等.CAG方案治疗初次诱导失败的急性髓系白血病的疗效［J］.实用医学杂志，2011，27(17):3259-3260.

［8］陈懿建，张立群，李晓林，等.预激方案CAG治疗老年初治急性髓系白血病的疗效［J］.中南大学学报(医学版)，2008，33(3):245-251.

［9］Cashen A，Schiller G，Larsen JS，et al.PhaseⅡstudy of low-dose decitabine for the front line treatment of older patients with acute myeloid leukemia(AML)［J］.Blood，2006，108:561.

［10］Scandura JM，Roboz GJ.Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AML［J］.Blood，2011，118:1472-1480.